對抗多變的新冠病毒！混打不同新冠疫苗出奇制勝？

近日，以不同組合新冠疫苗進行免疫接種的研究有重大突破，英國 Com-Cov2 與西班牙 CombivacS 的 2 項試驗皆指出，混打 AstraZeneca 疫苗（ChAdOx1-S, Vaxzevria）與 Pfizer 疫苗（BNT162b2, Comirnaty）後，中和抗體大幅增加，遠超過了接種 2 劑 ChAdOx1-S 後所觀察到的幅度，同時接受混合疫苗者僅出現短暫輕中度的不良反應，因此混合接種不同新冠疫苗的方式似乎具備更高度的安全性和有效性。

美國疾病管制與預防中心於今年1月份時明確指出，基於安全與有效性的考量，新冠疫苗不能交替使用，也不能與其他新冠疫苗混用；然而，綜觀全球新冠疫情迄今尚未趨緩，及全球新冠疫苗交付吃緊的情況下，如何更有效地運用已核可的新冠疫苗以提高全世界民眾群體免疫力，是現今最迫切的議題。

此外，同廠牌常規兩針接種，雖然其預防感染與降低住院風險的防護效力均高出單劑給予，但重複投予下，像病毒型疫苗（如 ChAdOx1-S）往往也因免疫系統對腺病毒的反應，使疫苗效力衰退導致保護力不足，而且重複劑量時常引發更強的副作用，這也包含 RNA 型疫苗（如 BNT162b2）。因此，面對當前令人擔憂的多變異病毒株威脅下，思維如何追加第三劑新冠疫苗以鞏固免疫防禦力並兼顧安全下，混搭不同廠牌新冠疫苗之接種策略因應而生。

混合搭配不同廠牌疫苗的研究已如火如荼進行中

英國牛津現正展開一項名為 Com-COV2 的臨床試驗，招募在 8 至 12 週內首次接種新冠疫苗的 1000 多名 50 歲以上成年受試者，隨機分配接受相同廠牌或其他廠牌的第二次疫苗接種，以評估不同新冠疫苗間混合搭配的效果，該計畫先前已於動物試驗中證實，ChAdOx1-S 和 BNT162b2 的組合比 2 劑使用同一廠牌疫苗能提供更強也完善的免疫力。於此同時，西班牙 5 月 18 日公布其研究不同新冠疫苗組合的 CombivacS 試驗結果，招募 663 名受試者皆為第一劑接種ChAdOx1-S，在首次接種8週後，三分之二的參與者接受 BNT162b2，其餘三分之一作為對照組，沒有注射 BNT162b2。

類似策略的臨床試驗，像是第一劑接種 ChAdOx1-S，，接下來第二劑使用 Pfizer、，Moderna 或 Novavax 等疫苗，以不同施打組合的疫苗混打臨床研究，在德國、法國、韓國、義大利、俄羅斯、中國其他等國家也開始規劃啟動，英國牛津的這項臨床試驗也擴大施打組合增至六種以上。

混合搭配不同新冠疫苗提供更廣泛的免疫力

混打疫苗其實在一些少數特殊傳染疾病如伊波拉病毒感染上曾經已有測試，這樣的異源新冠疫苗接種從簡單的意義上講，就是期望藉由混打疫苗提供更全面性、B細胞暨T細胞的免疫記憶與活化。

本月中旬，英國Com-Cov2與西班牙CombivacS的兩項疫苗試驗宣布初步結果，從總涉及2000多人的測試結果中，能看出 AstraZeneca 腺病毒疫苗（第一劑）聯合Pfizer RNA疫苗（第二劑）接種策略的優勢。

在第二劑 BNT162b2 接種後，參與者擁有更專一也更高比例能對抗新冠病毒刺突蛋白特異性抗體。通過使用該疫苗作為第二劑加強劑的異源接種方式，參與者的免疫保護反應，甚至比大多數人接受同源 2 劑或單劑 ChAdOx1-S 後產生的免疫反應還要強。

英國免疫學學者 Helen Fletcher 與澳洲墨爾本免疫學學者 Kylie Quinn 博士也表示，混合搭配疫苗接種策略不但可以產生更廣泛的抗體，更可強化 Th1 細胞參與的免疫反應，藉此可以更有機會提供對病毒變種更佳的防護能力。由上述結果可得知，初步效果已顯而易見，或許在不久將來可以實施類似的異源疫苗接種方案。

混打疫苗副作用低？

歐洲藥品管理局（EMA）於今年 4 月 7 日發出聲明，ChAdOx1-S 具有血管栓塞併發血小板低下事件的副作用，約 100 萬劑接種者中有 4 例發生血栓、1人死亡。此外，由於該疫苗為減毒性疫苗，給予第一劑後，在體內引起的病毒抗體會干擾其第二劑的效果，減少接種完成後的免疫力。

出於安全考慮，在一些歐洲國家，如德國免疫委員會（Standing Committee on Vaccination）建議像對ChAdOx1-S，應由常規 2 次全劑量接種，改為半劑加一劑的組合或一劑改為 RNA 疫苗（Pfizer 或 Moderna）。

如何維持接種有效劑量，不損及免疫防護，更重要地是不增加嚴重副作用的發生，這在英國 Com-Cov2 與西班牙 CombivacS 疫苗混打試驗可以看到，混打疫苗的人出現輕中度副作用發生率為 34%，雖較僅單獨一劑 ChAdOx1-S 的 10% 為高，但與標準接受常規兩針全劑量下的阿斯利康疫苗副作用發生率相似，而值得注意的是疫苗混打的副作用均以輕度為主，也只有少於2％的參與者有發燒、頭痛、肌肉疼痛和全身不適等中度副作用。

混合接種！出奇制勝？

新冠疫苗的開發，過去一年不僅加速進展而且已見初步成效，然面對全球疫苗供應不足的波動與變異病毒株的崛起威脅下，免受新型冠狀病毒感染的新式預防措施極為重要，現今積極地朝向結合兩種不同廠牌機轉的異源新冠疫苗的想法已崛起，利用演進的接種策略能讓全球疫苗接種計畫更加靈活，不僅加快接種流程，也可減低受疫苗供應鏈的衝擊。當然目前混打疫苗策略只能在臨床試驗研究中執行，不同新冠疫苗交叉接種尚未正式被各國核准。混合接種不同新冠疫苗是跳脫傳統思維的大膽假說與勇敢嘗試，面對多變的新冠病毒，這樣的策略或許能有效控制新冠變種病毒疫情，出奇制勝地打贏這一戰。

作者：蘇偉豪 & 張佩德／生醫商品化中心–藥品領域
校稿：基因線上編輯部

參考資料
1. Nature 590, 375, 2021
2. Lancet, DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01115-6
3. Lancet 397, 1351, 2021
4. BioRxiv, DOI: https://doi.org/10.1101/2021.01.28.428665