这种酶可抑制 COVID-19 的感染力!但对 Alpha、Delta 没辙?

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COVID-19 变种层出不穷,要攻克它得先了解其感染机制,才有办法对症下药,或刺激出新的疗法或防疫技术。美国 NIH 日前公布一项研究,发现能抑制 COVID-19 感染力的一种机制,但也观察到 AlphaDelta 变种有办法反制这个机制,所以成为高威胁性的变种病毒。

该研究已发表于《Proceedings of the National Academy of Sciences》期刊,并由 NIH 旗下美国国家牙科和颅面研究所(NIDCR)与美国环境健康科学研究所(NIEHS)支援进行。

这种酶可降低 COVID-19 感染力?

NIH 的研究人员指出,COVID-19 在入侵宿主细胞前,会先用人体的 furin 酶,对棘状蛋白上的位点进行蛋白裂解(protein cleavage),借此提升病毒感染力与细胞间融合(syncytia formation)。

而有研究显示,在某些案例中,只要糖基化(O-glycosylation)蛋白裂解的位点,也就是在附近添加大型的糖分子,将可降低裂解频率。这机制主要由一个叫 GALNT 的酶促成,也是 NIH 本次研究的重要角色。

从果蝇、哺乳动物细胞、人体中找答案

研究人员利用果蝇与哺乳动物细胞进行试验,结果发现这些细胞感染 COVID-19 后, GALNT 家族中的 GALNT1 能在 COVID-19 原始病毒株的棘状蛋白上添加糖,来降低蛋白裂解的频率。

另外,他们在培养皿中培育 COVID-19 原始病毒株与变种病毒,并观察与病毒传染力高度相关的细胞融合表现。结果在 GALNT1 有高表现的培养皿中,原始病毒株的细胞融合表现降低。

再来,他们也对健康受试者细胞做单细胞的 RNA 定序,结果指出 GALNT1、2、3、6、7、11、12 与 18 是主要表现的 GALNT,其中 GALNT1 在 ACE2 高表现的细胞中表现明显,而这些细胞就是容易受到 COVID-19 感染的细胞。因此,研究人员推测,该种酶具有影响病毒感染力的能力。

抑制效果对 Delta、Alpha 变种无效?

虽然 GALNT1 在抑制原始病毒株的效果出群,但研究却也显示其抑制效果对 Alpha 与 Delta 变种无效,反而还会增加蛋白裂解的频率,且无论是在培养皿、果蝇、哺乳动物细胞上都出现类似结果。

NIH 指出,这结果源自 Alpha 与 Delta 在 P681 位点都有突变,而这个位点是 GALNT1 在促进糖基化高度依赖的位置。所以突变后,这 2 个变种可降低糖基化,并增加蛋白裂解与细胞间融合,使感染力更高。

计画负责人 Kelly Ten Hagen 博士指出,该研究不仅展示 GALNT1 抑制病毒感染力的机制,也揭露 COVID-19 变种如何透过 P681 位点的突变,反制机制。“而这发现将可作为未来疗法研发的重要参考,也增加人类对 COVID-19 棘状蛋白糖基化的了解。”

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参考资料:
1. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-scientists-identify-mechanism-may-influence-infectivity-sars-cov-2-variants
2. https://www.pnas.org/content/118/47/e2109905118

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