CRISPR 编辑人类胚胎安全吗?恐会导致大量染色体混乱和 DNA 突变

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2015 年科学家首次使用 CRISPR 编辑人类胚胎。随后,世界各地的研究团队纷纷投入相关研究,对基因进行更精确的编辑便成为各团队努力的目标。然而,CRISPR-Cas9 基因编辑技术的精准度和安全性问题总是阻碍其在临床上的应用,尤其是脱靶效应 (off-target) 造成非目标基因的序列被误认进而产生无法预期的突变,是目前最为棘手的问题。而近期研究更发现,不仅是离目标基因很远的序列会受影响,还有一些邻近基因的突变是过去使用的标准脱靶评估法所遗漏的。

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近日,三项研究显示,由于 CRISPR-Cas9 编辑人类胚胎基因时,会造成大量的 DNA 缺失及染色体混乱,引起安全性疑虑。这些研究在本月发表于预印平台(preprint server bioRxiv)上,虽然尚未经过同行审查,但仍让科学家们更认识了 CRISPR-Cas9 技术可能的潜在风险。

在第一项研究中,法兰西斯克利克研究中心(Francis Crick Institute)Kathy Niakan 博士的团队透过 CRISPR 技术让 POU5F1 基因(在胚胎发育扮演重要角色)产生突变。在 18 个被基因编辑的胚胎中,约有 22% 产生了非必要的变化,影响了 POU5F1 周围大量的 DNA,造成数千个 DNA 碱基的缺失和重排,使得副作用远远超过其所带来的治疗效益。

第二项研究中,哥伦比亚大学(Columbia University)Dieter Egli 博士的团队研究了带有失明基因 EYS 的精子及其所产生的胚胎。他们企图使用 CRISPR 技术修正这个基因突变,却发现约有一半的胚胎丢失了大部分在 EYS 基因位置的染色体,有些甚至是整条染色体缺失。

第三项研究中,俄勒冈健康与科学大学(Oregon Health and Science University)Shoukhrat Mitalipov 博士的团队则针对具有心脏病的突变的胚胎进行研究,也发现基因编辑技术大范围地影响了目标基因周围的染色体。

这三项研究对 DNA 突变的原因提供了不同的解释。Egli 博士和 Niakan 博士的团队将胚胎中观察到的非必要基因变异归因于 DNA 大量的缺失和重排。而 Mitalipov 博士的团队则表示,他们发现有 40% 的变异是由一种称为“基因转换”(gene conversion,又称同源性重组)的现象所导致。而所谓基因转换是 DNA 修复的一种方式,也就是利用染色体成双成对的特性,当 DNA 受损时以其中一条染色体作为模板去修复另一条上对应的 DNA 序列。另外,Mitalipov 博士的团队在 2017 年报告了类似的发现,但一些研究人员对胚胎中可能有频繁的基因转换仍持怀疑态度。他们指出,在发生基因转换时,来自母亲和来自父亲的染色体并不是相邻的,且该团队用来鉴定基因转换的试验方法可能会不小心纳入染色体缺失等其他的变异。

面对“科学家是否应该编辑人类胚胎以预防遗传疾病”这问题,除了伦理考量之外,这些研究所揭露的安全性疑虑也将会引起不少争论,因为基因编辑对基因组造成了永久性的改变,可以世代相传。

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编译:Vicky
校阅:Parker

参考资料:
1. Alanis-Lobato, G. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/0.1101/2020.06.05.135913 (2020).
2. Zuccaro, M. V. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.06.17.149237 (2020).
3. Liang, D. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.06.19.162214 (2020).
4. https://www.nature.com/articles/d41586-020-01906-4

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