早衰症简介
早年衰老症候群（Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome，简称早衰症）是一种非常罕见且致命性的小儿疾病，主要是层黏连蛋白A（lamin A）基因突变所引起。在全球约有 400 名儿童罹病，其症状包含秃头、生长发育迟缓、身体脂肪流失、关节僵硬、皮肤皱纹、骨质疏松症和动脉粥状硬化，许多人因动脉粥状硬化导致心脏病发作而死亡，平均寿命仅 14.5 岁。在 FDA 于 2020 年 12 月核准该疾病治疗药物 Zokinvy（lonafarnib）后，可望将患者的平均寿命延长 2.5年，并改善其早衰症的症状。但仍无法解决基因突变的根本问题。
科学家过去曾使用 CRISPR 基因编辑破坏早衰症小鼠中 lamin A 突变基因的活性，但是仅适度改善小鼠的状况，也发生一些安全性问题。
改良式 CRISPR 治疗早衰症？
布洛德研究所（Broad Institute）、美国国卫院（NIH）、早衰症研究基金会和其他机构的研究团队透过改良式 CRISPR 的腺嘌呤碱基编辑器（Adenine base editors, ABE）成功编辑早衰症儿童的培养纤维母细胞和早率症小鼠的致病性突变碱基，且不太会影响其他对基因体中的其他碱基。该研究结果刊登于《Nature》。
腺嘌呤碱基编辑器是什么？
与 CRISPR 在 DNA 上进行双链切割不同，ABE 仅对一条链进行切割，并交换出一个碱基，可以将基因体中更多的 A-T 突变修正成 G-C。ABE 先前已成功治疗肝脏、眼睛、耳朵、血液和脑部等疾病小鼠。
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在该研究团队将纤维细胞进行慢病毒 ABE 递送后，病原体等位基因更改正确率为 87％-91％，减少 RNA 错误剪接，降低早老素（progerin）表现，以及改正核异常。
ABE 改善早衰症小鼠症状，并延长其寿命
然后，他们将 ABE 的 DNA 包装到腺相关病毒（AAV）中，并将它们注射到早衰症基因突变的幼鼠出生后第 14 天中。经过 6个月后，他们发现，小鼠的骨骼、骨骼肌、肝脏、心脏和主动脉等组织中的病原突变的持久性更正率为 20%-60％，并且恢复正常的 RNA 剪接，降低早老素的表现，并且增加 lamin A 蛋白的表现，进而治疗小鼠的血管病理状况，保留其血管平滑肌细胞数量，并防止了外膜纤维化，最后将小鼠的平均寿命从 215 天延长至 510 天。
未来进展
添加正确的基因拷贝数可能会刺激健康蛋白质的产生，但是突变基因会继续产生有毒的形式。CRISPR-Cas 治疗可能会敲除麻烦的基因，但也可能会敲除患者任何健康的基因，使突变基因变得更糟。碱基编辑提供了纠正该突变的单个错误检基，并恢复该基因的健康功能的希望。
因此，该研究团队也马不停蹄地进行进一步的安全性和有效性研究，以验证上述结果并研究减轻风险的潜在方法，最终目标是启动人体临床试验。
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1. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-020-03086-7
2. https://www.sciencemag.org/news/2021/01/incredible-gene-editing-result-mice-inspires-plans-treat-premature-aging-syndrome
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