俗话说：“擒贼先擒王”，这个道理用在疾病治疗特别贴切。随着基因检测与编辑技术演进，累积越来越多疾病与上游基因之间的对应关联，而透过抑制特定基因片段或者修饰该序列，便能精准达成治疗成效。
以神经退化疾病帕金森氏症（Parkinson’s disease）来说，已知其与负责清理细胞代谢废物蛋白 prosaposin 的基因有关。另外，也已有相关研究证实氧化压力是造成神经退化疾病的关键因子。
加州大学旧金山分校（UCSF）研究团队透过 CRISPR 来调控神经元 20,000 个基因的全基因体开关，然后发现 prosaposin 与氧化压力有关。当溶体蛋白 prosaposin 基因关闭，会造成细胞氧化压力增加，进而导致帕金森氏症等神经退化疾病。研究成果发表于《Nature Nureoscience》。
以 CRISPR 调控神经元基因，进而建造细胞模型
为了精准得知神经元各别基因功能，该研究团队透过 CRISPR 活化/干扰（CRISPR activation/interference, CRISPRa/i）调控工具，结合干细胞培养技术，得以暂时地关闭细胞特定基因。
Prosaposin 基因关闭导致氧化压力与促神经退化
结果发现，关闭溶体内 prosaposin 蛋白的基因，会导致大量活性氧物质产生并造成氧化压力。这项观察巧妙建立了神经退化疾病与 prosaposin 基因异常的关联，两者发生都与氧化压力产生有关。
此外，结果也显示抑制 prosaposin 会导致老年色素脂褐素（lipofuscin）累积，并且出现在老化细胞中，其溶体也不再有效地降解物质。再来脂褐素与铁离子结合产生的活性氧化物质会诱导老化细胞产生铁依赖型细胞死亡（ferroptosis）。
一般来说，人体老化需要数十年的观察时间。然而，他们仅调控单一个基因，就可以在几天内产生老化的生物标记。
建立 CRISPRbrain 共享数据库
作为第 1 个分析人体神经元全基因组的实验，该研究团队更建立 CRISPRbrain 开放存取的数据库，研究者可依细胞型态、基因序列、基因型或表现型等不同分类获取相关基因资讯。
将来应用 CRISPRa/i 技术调控神经元或其他分化细胞，如星形胶质细胞和小胶质细胞，都能借助此大数据数据库进行交叉分析，互相共享并累积更巨量生物资讯。
延伸阅读：基因编辑 NK 细胞抗癌！CRISPR Therapeutics 携 Nkarta 开发 CAR-NK参考资料：
1. https://www.ucsf.edu/news/2021/05/420576/full-genome-crispr-screen-reveals-surprising-ways-neurons-survive-oxidative
2. http://www.crisprbrain.org/
3. Nature Neuroscience, 2021; https://www.nature.com/articles/s41593-021-00862-0
©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因线上版权所有 未经授权不得转载。合作请联系：service@geneonlineasia.com
