鐮刀型紅血球疾病根治曙光？解析 CRISPR 基因療法 CTX001

許多疾病尚未出現根治性療法，最多只能延緩症狀惡化，但基因編輯卻有機會一次性解決致病機轉，提升患者的存活率。第 62 屆美國血液學會年會（ASH 2020）展示前瞻性早期臨床研究，研究透過 CRISPR 技術，治療 2 種遺傳性血液疾病，凸顯基因編輯在單基因突變（monogenic disorder）疾病的莫大治療潛能。

由 CRISPR Therapeutics 和 Vertex Pharmaceuticals 聯合開發，CTX001 是一種自體（autologous）活體外（ex vivo）試驗中的 CRISPR/Cas9 基因編輯療法，專治貝他海洋性貧血（β thalassemia）和鐮刀型紅血球疾病（Sickle-cell disease, SCD）相關疾病，目前在臨床試驗中，晚期患者使用 CTX001 後症狀得到改善。

美國國家兒童醫療中心醫學博士 Catherine Bollard 表示，「骨髓移植是 FDA 唯一核准能治療 SCD 的療法，但由於治療管道有限，使部分患者仍無法得到治療。而對許多 SCD 患者來說，基因療法的出現有著舉足輕重的地位。」儘管療法仍須提供臨床數據證實功效，但 CTX001 仍替血液疾病治療帶來不少希望。

針對 β thalassemia、SCD 的 2 場臨床試驗

β 球蛋白基因（beta-globin gene）為人體一部分成人型血紅素（adult hemoglobin, HbA）的組成要素，而 β thalassemia 與 SCD 都是 β 球蛋白基因突變產生的血液疾病，致使患者無法製造健康的 HbA，產生貧血與其他健康問題。

輸血依賴型海洋性貧血症（transfusion-dependent thalassemia, TDT）的患者在童年即需開始輸血治療，而 SCD 患者則會因血管中畸形紅血球阻塞，出現血管阻塞危機（Vaso-occlusive crisis, VOC），引發器官損壞和中風等症狀。

為根治 2 種血液疾病，CTX001 由患者骨髓幹細胞組成，用 CRISPR 提升胎兒血紅素（fetal hemoglobin, HbF）的製造速度，再打入患者身體。當 CTX001 進入骨髓，患者將能製造充足的 HbF，也增加人體健康紅血球的總數。

CRISPR Therapeutics 和 Vertex Pharmaceuticals 分別針對貝他海洋性貧血或 SCD 2 種病症，進行臨床試驗（CLIMB 111、CLIMB 121），透過單次注射基因編輯過的造血幹細胞（hematopoietic stem cell），觀察患者症狀是否改善，是否仍有輸血治療的需求。

臨床試驗結果

在 ASH 2020 會議中，CRISPR Therapeutics 和 Vertex Pharmaceuticals 公布 CTX001 的臨床試驗結果。

有 7 位 TDT 患者在使用 CTX001 後出現持續且穩定的反應，並產出接近正常數值的整體血紅素（total hemoglobin）和胎兒血紅素。整體血紅素從 9.7 成長至 14.1 g/dL，胎兒血紅素則從 40.9% 提升至 97.7%。

在臨床試驗 CLIMB 111 中，TDT 患者接受 CTX001 前，每 3-4 週需接受輸血治療（中位數為每年 15 次），但在治療後，患者無需輸血的時間從 3 個月提升至 18 個月。

臨床試驗 CLIMB-121 則招募 6 位 SCD 患者，在使用 CTX001 後，有一半患者有至少 3 個月、最多 15 個月未出現嚴重血管阻塞危機，且血紅素皆維持在正常範圍，整體血紅素為 11.5 至 13.2 g/dL，胎兒血紅素為 31.3% 到 48.0%。另外，第 1 與第 2 位接受 CTX001 治療的患者臨床數據已於 12 月 5 日公布在《The New England Journal of Medicine》中。

納什維爾薩拉・卡農研究所（Sarah Cannon Research Institute in Nashville）兒童血液腫瘤科醫學主任 Haydar Frangoul 博士表示，生醫市場中十分需要新型態的 β thalassemia 與 SCD 療法，「而本此研究無非是一大成就。藉由基因編輯之首編輯患者幹細胞，血液性疾病患者出現了一種新的治療方式。」

撰文：Sangeeta Chakraborty, Ph.D.
翻譯：Tyler
校閱：基因線上編輯團隊

延伸閱讀：永久終止複製功能？創新 CRISPR 一次破壞轉移性癌細胞

參考資料：
1. https://geneonline.news/en/2020/12/07/crispr-gene-edited-therapy-ctx001-raises-hopes-for-sickle-cell-disease-and-%ce%b2-thalassemia-cures/
2. https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper139575.html