镰刀型红血球疾病根治曙光？解析 CRISPR 基因疗法 CTX001

许多疾病尚未出现根治性疗法，最多只能延缓症状恶化，但基因编辑却有机会一次性解决致病机转，提升患者的存活率。第 62 届美国血液学会年会（ASH 2020）展示前瞻性早期临床研究，研究透过 CRISPR 技术，治疗 2 种遗传性血液疾病，凸显基因编辑在单基因突变（monogenic disorder）疾病的莫大治疗潜能。

由 CRISPR Therapeutics 和 Vertex Pharmaceuticals 联合开发，CTX001 是一种自体（autologous）活体外（ex vivo）试验中的 CRISPR/Cas9 基因编辑疗法，专治贝他海洋性贫血（β thalassemia）和镰刀型红血球疾病（Sickle-cell disease, SCD）相关疾病，目前在临床试验中，晚期患者使用 CTX001 后症状得到改善。

美国国家儿童医疗中心医学博士 Catherine Bollard 表示，“骨髓移植是 FDA 唯一核准能治疗 SCD 的疗法，但由于治疗管道有限，使部分患者仍无法得到治疗。而对许多 SCD 患者来说，基因疗法的出现有着举足轻重的地位。”尽管疗法仍须提供临床数据证实功效，但 CTX001 仍替血液疾病治疗带来不少希望。

针对 β thalassemia、SCD 的 2 场临床试验

β 球蛋白基因（beta-globin gene）为人体一部分成人型血红素（adult hemoglobin, HbA）的组成要素，而 β thalassemia 与 SCD 都是 β 球蛋白基因突变产生的血液疾病，致使患者无法制造健康的 HbA，产生贫血与其他健康问题。

输血依赖型海洋性贫血症（transfusion-dependent thalassemia, TDT）的患者在童年即需开始输血治疗，而 SCD 患者则会因血管中畸形红血球阻塞，出现血管阻塞危机（Vaso-occlusive crisis, VOC），引发器官损坏和中风等症状。

为根治 2 种血液疾病，CTX001 由患者骨髓干细胞组成，用 CRISPR 提升胎儿血红素（fetal hemoglobin, HbF）的制造速度，再打入患者身体。当 CTX001 进入骨髓，患者将能制造充足的 HbF，也增加人体健康红血球的总数。

CRISPR Therapeutics 和 Vertex Pharmaceuticals 分别针对贝他海洋性贫血或 SCD 2 种病症，进行临床试验（CLIMB 111、CLIMB 121），透过单次注射基因编辑过的造血干细胞（hematopoietic stem cell），观察患者症状是否改善，是否仍有输血治疗的需求。

临床试验结果

在 ASH 2020 会议中，CRISPR Therapeutics 和 Vertex Pharmaceuticals 公布 CTX001 的临床试验结果。

有 7 位 TDT 患者在使用 CTX001 后出现持续且稳定的反应，并产出接近正常数值的整体血红素（total hemoglobin）和胎儿血红素。整体血红素从 9.7 成长至 14.1 g/dL，胎儿血红素则从 40.9% 提升至 97.7%。

在临床试验 CLIMB 111 中，TDT 患者接受 CTX001 前，每 3-4 周需接受输血治疗（中位数为每年 15 次），但在治疗后，患者无需输血的时间从 3 个月提升至 18 个月。

临床试验 CLIMB-121 则招募 6 位 SCD 患者，在使用 CTX001 后，有一半患者有至少 3 个月、最多 15 个月未出现严重血管阻塞危机，且血红素皆维持在正常范围，整体血红素为 11.5 至 13.2 g/dL，胎儿血红素为 31.3% 到 48.0%。另外，第 1 与第 2 位接受 CTX001 治疗的患者临床数据已于 12 月 5 日公布在《The New England Journal of Medicine》中。

纳什维尔萨拉・卡农研究所（Sarah Cannon Research Institute in Nashville）儿童血液肿瘤科医学主任 Haydar Frangoul 博士表示，生医市场中十分需要新型态的 β thalassemia 与 SCD 疗法，“而本此研究无非是一大成就。借由基因编辑之首编辑患者干细胞，血液性疾病患者出现了一种新的治疗方式。”

撰文：Sangeeta Chakraborty, Ph.D.
翻译：Tyler
校阅：基因线上编辑团队

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参考资料：
1. https://geneonline.news/en/2020/12/07/crispr-gene-edited-therapy-ctx001-raises-hopes-for-sickle-cell-disease-and-%ce%b2-thalassemia-cures/
2. https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper139575.html