培养的重要性、新冠病毒变种、创业及创投观点:亚洲微生物体趋势论坛亮点

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由图尔思生物科技、中研院、台大医院主办的亚洲微生物体趋势论坛(Asia Microbiome Conference)今年已经迈入第五届,本届除了微生物体研究和微生物技术趋势、多体学技术运用之外,还加入 Post COVID-19、微生物新创以及创投观点等议题,希望不仅有更多研究成果,更能促进台湾微生物产业发展,激发更多创新动能,开启更多新的契机。

回归培养,找出微生物与人体的因果关系

地球约有 5X 1030 个微生物,人类肠道菌有 1014 个,但大多数为厌氧菌,现有的培养技术无法精准地模拟肠道厌氧环境,例如有些厌氧菌需与其它微生物共生,或是需有肠道次级代谢物供给营养,就算分离出来,也无法存活,使得至今仍有 7 成肠道菌尚未培养出来或未完成分类鉴定。因此,台大医院吴明贤院长强调,微生物研究最重要的关键,还是要回归培养,养出菌,才能了解它们的功能以及它们与人体的因果关系。

台大医院 吴明贤 院长

由于宏观基因体(Metagenomics)定序技术进展,再搭配培养体学(culturomics),使得国际上微生物科学家于 2011 年起培养越来越多菌种,至今已培养出 1200 株以上的菌种,包含 300 株新菌种。其中,台湾食品工业发展研究所(食工所)生物资源保存及研究中心(Bioresource Collection and Research Center, BCRC)透过其肠道微生物培养体平台(Culture Collection based),成功培养出 47 株肠道微菌新种,也成功分离且培养台湾人本土的万能益生菌 Akkermansia muciniphila(可治疗肥胖、肠炎、糖尿病等 60 多种疾病) 以及 Faecalibacterium prausnitzii(降低发炎)。食工所黄建勋研究员表示,期望不仅能继续培养出本土潜力肠道菌新种,也能建立台湾健康人肠道菌库,进而开发次世代益生菌和活菌药物。

食工所 黄建勋 研究员

微生物体与各种疾病之关系

 微生物体与人体的细胞、DNA 组成之间会互相影响,因此当它失衡时,可能诱导发炎性和神经疾病发生,也可能影响癌症、慢性阻塞性肺病的治疗。

1. 大肠癌

 中研院与北医联合研究指出,72 位大肠直肠癌患者执行手术后 24 个月的肠道菌相变化,虽然在短期内会出现变化,但仍恢复到治疗前的肠道菌相,显示大肠癌肠道菌相样态耐受性高。中研院孟子青研究员进一步提到,有一个菌种(因专利申请状况称 Species X)在健康民众和大肠直肠癌患者治疗前后的含量差异不大,但它被移植到肿瘤小鼠或无菌肿瘤鼠时,发现有抑制肿瘤的效果。然而,Species X 是直接还是间接抑制肿瘤的机制仍需近一步研究验证。

中研院 孟子青 研究员

2. 慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)

长庚大学研究指出,4 种抗生素治疗能降低在香菸燃烧的环境诱发 COPD 的风险,以及戈氏副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii)MTS01不仅能降低小鼠饮食肥胖和代谢失调,更能透过分泌脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS)(Pg-LPS)来降低其肺部抗发炎,改善 COPD 小鼠的状况,且对健康小鼠没有副作用。长庚大学林稚容博士总结道,该研究不仅证实到肠道菌与 COPD 的关联性,也建立肠道-肺脏轴的研究模型。

长庚大学 林稚容 博士

3. 解决抗生素抗药性难题

花莲慈济医学中心研究团队让噬菌体当作清洁剂,以含有噬菌体的喷雾来清除医院病房的环境微生物,降低院内感染风险,也能降低一些超级细菌的抗药性,如噬菌体喷雾环境杀菌法能逆转鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)产生的多重抗药性。花莲慈济医院陈立光医师表示,他们在 27 名在监护病房的肺炎患者使用噬菌体喷雾后,使 12 名鲍曼不动杆菌感染患者和 2 位绿脓杆菌患者治愈且出院。再来,他们也依标靶菌种建立噬菌体收集库。

*裂解性噬菌体:分解超级细菌的噬菌体。 +宿主覆蓋率:覆蓋超级细菌的比例

另外,他们也曾用肺克噬菌体来治疗新冠肺炎患者,改善了肺部状况。除了去掉不好的菌外,未来也能透过噬菌体的 Lysogenic Cycle 来留下肠道菌好菌,建立好的肠道菌相,改善患者状况。

花莲慈济医院 陈立光 医师

新冠病毒变异会影响诊断及药物和疫苗有效性吗?

 许多人关心的新冠病毒变异是否影响和诊断、疫苗的有效性,林口长庚医院病毒检测中心及长庚大学施信如教授于会中为大家解答。

林口长庚医院病毒检测中心及长庚大学 施信如 教授

2020 年在台湾和新加坡都发现某一株整段 ORF8 序列缺失的新冠病毒,可存活,但致病力变弱,后来这株病毒也就消失。截至 2020 年 6 月,由美国国家生物技术资讯中心( NCBI)等国际数据库提供的数据,仅有 333 个新冠病毒序列,但该病毒不断变异。截至 2021 年 1 月初,已有 21 万以上的新冠病毒序列。例如,2020 年 2 月过后,检测到主要的病毒棘状蛋白上 D614 位点,却逐渐变异成 G614,使得病毒仍更适应宿主和温度变化,在 -20 °C 下,存活期可高达 30 天。

 目前感染性实验室主要都是诊断新冠病毒的 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp, nsp12)、E、N 基因序列,来判定患者是否感染。另外,也可以再透过比较培养和非培养(体内检测)的病毒 RNA 拷贝数(copy number)来判断患者是否有感染力。

另一项研究指出,抗棘状蛋白抗体 EY6A 可与 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 各自结合,虽然 SARS-CoV-2 的亲和力(affinity)略低于 SARS-CoV-1,但不影响治疗效果。由此可知,缩然病毒虽会变异,对现有抗体疗法来说,仍有治疗效果。

另外,英国株变种病毒仅在受体结合域(receptor binding domain, RBD)的一个位点改变,并太不会影响疫苗和药物的疗效。值得注意的是南非株,有 N501Y、E484K、K417N  等变异,其中 N501Y 变异增加病毒与 ACE2 的结合能力,E484K 变异增加病毒与 ACE2 的结合能力且提升 Class2 中和抗体(与病毒表面结合)产生抗药性的机会。K417N 变异会抑制 Class1 中和抗体(与 RBD 结合)与病毒的交互作用。也可能会影响疫苗的效果,需要持续追踪。

创业失败 7 大因素和成功 10 大因素

 创业是一个艰辛且复杂的过程,失败在所难免,而原因大约可归纳为 7 点:技术不完备、缺乏核心产品、无市场需求、商业模型不可行、缺乏资金、太快募资到过多资金、市场喜爱程度低或是没找到 Product-Market Fit。Taiwan Startup Institute 创业加速器杨涵淳执行长提到,许多学界新创希望多探索产品可能性,所以有企业来询问就会尝试开发,但这会导致企业缺乏核心产品,“创业就是把 1 到 2 件事做到最好”,且通常资金会比想像中快用完,所以须多家审视产品开发经费。另外,许多硅谷新创会因为太快募到大把资金,不知道怎么应用,最终衍生出无法花在刀口的状况。

Taiwan Startup Institute 创业加速器 杨涵淳 执行长

另外,根据价创计画的经验,新创常见的成功要素大概可分 10 点:合适的团队、产业知识、市场需求、行销、市场规模、社交资本、商业模式、对竞争环境的理解、耐心、精实创业(Lean Startup)。台湾学界的社交资本通常较高,他们会在演讲中认识到许多愿意投资、协助的企业主,但学界新创在行销领域偏弱,TSI 评估旗下 26 家新创中,仅有 6 家达到标准。最后,新创得厘清产品所解决的问题,是否早在流程前端已被处理,“譬如难题已经在 tier 3 被解决,那产品能解决 tier 5 的挑战就会变得没必要”,就算产品再优秀,市场也不会出现足够的需求。

创投观点:癌症、自体免疫疗法是微生物体首要标的

自 2010 年开始,微生物体研究 10 几年来吸引共 8.4 亿美元融资,且数字逐年成长。台杉投资生技基金事业处陈宣甫投资经理从创投(VC)的角度分享微生物体的投资趋势。

台杉投资生技基金事业处 陈宣甫 投资经理

过去 10 几年,以 Johnson & Johnson 为首,包含 Illumina、Seventure Partners、Flagship Pioneering(投资 Moderna 的创投)、Alexandria 皆是积极投资微生物疗法的企业组织。Johnson & Johnson 不仅是投资数最高的药厂(8 个),更设立 Janssen 人类微生物研究中心(Janssen Human Microbiome Institute),可见入场微生物体研究的决心。

 另外,产业界也出现不少合作案,譬如 2020 年 Gilead 与 Second Genome 宣布为期 4 年针对 Gilead 药物临床反映的生物标记研究、2018 年 Microbiota 与 Genentech 合作开发炎症性肠炎(inflammatory bowel disease, IBD)的生物标记与相关疗法、还有 2016 年 Johnson & Johnson 与 Vedanta Biosciences 联手研发治疗 IBD 的候选药物 VE202 等。 

从投资数据来看,有将近一半的投资金额都流入消化道研究中,不过现下大部分微生物疗法仍在临床前试验,尚无人取得美国 FDA 核准。总结以微生物为基础的治疗产品大约可分为 7 大类:

  1. 活体细菌类
  2. 编辑细菌类
  3. 细菌移植类
  4. 细菌蛋白类
  5. 小分子药物类
  6. 抗体与蛋白质类
  7. 自然物质类

而研究进入第 2 期临床试验的企业为 Rebiotix、Seres、Osel、Synthetic Biologics 与 AOBiome。在应用领域的市场上以自体免疫和癌症疗法会是微生物体领域的未来趋势所在,且农业也将成为研究逐渐增加的领域。

延伸阅读:粪菌移植 FMT 产业现况和 3 大挑战-第五届亚洲微生物体趋势论坛

撰文:Tyler, Parker
校阅:Thomas

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