卵母细胞会记忆!孕前高血糖环境增加婴儿患糖尿病机率

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糖尿病是一种慢性疾病,目前没有根治方法,需要长期透过调整饮食、生活习惯搭配药物控制才能维持正常血糖,因此从早期预防糖尿病发生成为一项重要的公卫议题。目前已知道具有糖尿病家族史者、或者母亲怀孕时罹患妊娠糖尿病,都是造成患有糖尿病的危险因子。

近期一项发布于《Nature》论文,更从表观遗传学的角度,指出孕前暴露在高血糖环境中,会使得卵母细胞 DNA 经历甲基化(methylation)修饰,进而使得幼儿患有慢性糖尿病机率增加。这项由中国浙江大学医学院发表研究带来糖尿病防治的新观点,有别于妊娠糖尿病风险因子,此研究说明透过控制孕前母亲体内的血糖环境,可以从根本预防后代患有糖尿病。

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高血糖环境增加子代罹患糖尿病机率

为了了解女性孕前的环境因素如何改变子代罹患糖尿病机率,浙江医学院黄荷凤博士研究团队建立母鼠模型,以排除高血糖持续对胚胎和胎儿发育影响,他们将受过高血糖刺激的卵母细胞进行体外受精,并将胚胎移植至健康小鼠体内长成后代,观察其代谢特征是否异常。

结果发现,子代出现葡萄糖耐受不良(impaired glucose tolerance)的血糖异常症状,也就是高血糖环境增加了子代对慢性糖尿病的易感性。该研究团队更提出更深入的分子机制,解释子代罹病率增加的原因。

图片来源:黄荷凤教授研究团队

卵母细胞甲基化修饰为元凶

造成小鼠后代容易患有糖尿病的原因,是由于母鼠的卵母细胞缺乏 TET3(TET methylcytosine dioxygenase 3)蛋白,TET3 与慢性疾病发生的调控机制有关。团队指出母鼠的高血糖环境会造成 TET3 浓度不足,再使得受精卵去甲基化不足(insufficient demethylation)、或过度甲基化(hypermethylation)效应。

至于 TET3 不足与胰岛素分泌量异常之间的关联,关系到另一重要基因 GCK(glucokinase gene)。GCK 参与胰岛素分泌的作用,受精卵复制与分裂过程中,由于过度甲基化造成 GCK 基因表达量低,共同导致胰岛素分泌不足,因此子代便随着年龄的增长而增加对糖尿病的易感性。

孕前血糖控制为糖尿病防治新策略

这项研究不仅在小鼠模型中获证实,一些糖尿病孕妇的临床表现也支持此假说。该团队取得来自中国杭州与上海医院的糖尿病患者未成熟卵母细胞样本,同样发现 TET3 蛋白不足、GCK 基因表达量低的现象。

这项研究有别于过往着重孕妇妊娠糖尿病的风险因子,更关键指出孕前的血糖环境会借由表观遗传修饰带来疾病风险。计画主持人黄荷凤教授表示,生殖环境造成的跨代遗传现象,为预防和控制慢性病糖尿病提供了崭新的介入策略。

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参考资料:

1/ Nature, 2022; https://www.nature.com/articles/s41586-022-04756-4

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