氮是組成人體 DNA、RNA 和蛋白質的基本元素。當身體利用氮氣時，它會在肝臟中，經過一系列生化反應，然後產生一種稱為尿素（urea）的含氮廢物，該反應過程即是尿素循環。隨後，尿素再被排出到血液中，最後經由尿液從體內排出。然而，當患者尿素循環中的精胺酸合成酶（argininosuccinate synthetase）異常時，可能會增加嘧啶（pyrimidine）合成的含氮化合物的可用性，促進 RNA 和DNA 合成，進而誘導癌症細胞生長。
《Cell》：尿素循環異常恐使癌症惡化
近日，一篇由以色列 Weizmann 科學研究所研究團隊刊登於《Cell》的文章顯示，尿素循環中其他酵素的改變，也能共同增加嘧啶合成的含氮化合物的可用性，然後促使腫瘤中嘧啶表現增加，最後使癌細胞容易發生突變而惡化。這些關鍵的酵素分別為胺甲醯磷酸合成酶（carbamoyl-phosphate synthetase2）、天門冬氨酸轉胺甲醯酶（aspartate transcarbamylase）以及二氫乳清酸酶（dihydrooratase），三者又可合稱 CAD。
該研究團隊發現，當他們分別改變正常小鼠和結腸癌小鼠的 CAD 表現時，結腸癌小鼠的血液中的尿素水平顯著低於正常小鼠，並且在其尿液中可檢測到嘧啶表現。接下來，他們收集 100 名在 Sourasky 醫療中心接受治療的兒科癌症患者醫療記錄，並且分析患者的尿素表現。他們發現，在患者入院的當天，癌症兒童血液中的尿素表現顯著低於同齡健康兒童。該研究團隊也進一步研究了大量癌症相關的基因體數據，然後發現在許多癌症類型中，都有 CAD 異常的情況，並且伴隨著由嘧啶合成增加引起的特定突變。
尿素循環酵素異常卻提升免疫療法能力
有趣的是，該研究團隊發現，具有尿素循環酵素異常的腫瘤，可能對免疫療法更加靈敏。在黑色素瘤患者中，CAD 異常組比 CAD 正常組的患者更容易對免疫治療產生反應。然後他們也在小鼠癌症腫瘤中，誘導 CAD 異常時，也提升它們對免疫治療的反應力。對此，他們解釋，雖然嘧啶的突變使癌症更具攻擊性，減少了患者的生存率，但它們同時也產生了蛋白質碎片，使腫瘤更容易受到免疫系統鎖定且攻擊。
未來展望
總結以上，肝臟和腫瘤中尿素循環的異常會導致氮相關標記的產生，將促進癌症的早期檢測進展。透過檢測血液中的尿素表現和尿液中的嘧啶，可望成為未來的癌症篩檢方式。此外，未來也有可能，藉由基因修飾使腫瘤尿素循環酵素異常，產生嘧啶相關突變，提升免疫療法對抗癌症的能力。
延伸閱讀：免疫治療於癌症之應用參考資料：
1. Cell, 2018; DOI: 10.1016/j.cell.2018.07.019
2. https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/disrupted-nitrogen-metabolism-might-spell-cancer
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