氮是组成人体 DNA、RNA 和蛋白质的基本元素。当身体利用氮气时，它会在肝脏中，经过一系列生化反应，然后产生一种称为尿素（urea）的含氮废物，该反应过程即是尿素循环。随后，尿素再被排出到血液中，最后经由尿液从体内排出。然而，当患者尿素循环中的精胺酸合成酶（argininosuccinate synthetase）异常时，可能会增加嘧啶（pyrimidine）合成的含氮化合物的可用性，促进 RNA 和DNA 合成，进而诱导癌症细胞生长。
《Cell》：尿素循环异常恐使癌症恶化
近日，一篇由以色列 Weizmann 科学研究所研究团队刊登于《Cell》的文章显示，尿素循环中其他酵素的改变，也能共同增加嘧啶合成的含氮化合物的可用性，然后促使肿瘤中嘧啶表现增加，最后使癌细胞容易发生突变而恶化。这些关键的酵素分别为胺甲酰磷酸合成酶（carbamoyl-phosphate synthetase2）、天门冬氨酸转胺甲酰酶（aspartate transcarbamylase）以及二氢乳清酸酶（dihydrooratase），三者又可合称 CAD。
该研究团队发现，当他们分别改变正常小鼠和结肠癌小鼠的 CAD 表现时，结肠癌小鼠的血液中的尿素水平显著低于正常小鼠，并且在其尿液中可检测到嘧啶表现。接下来，他们收集 100 名在 Sourasky 医疗中心接受治疗的儿科癌症患者医疗记录，并且分析患者的尿素表现。他们发现，在患者入院的当天，癌症儿童血液中的尿素表现显著低于同龄健康儿童。该研究团队也进一步研究了大量癌症相关的基因体数据，然后发现在许多癌症类型中，都有 CAD 异常的情况，并且伴随着由嘧啶合成增加引起的特定突变。
尿素循环酵素异常却提升免疫疗法能力
有趣的是，该研究团队发现，具有尿素循环酵素异常的肿瘤，可能对免疫疗法更加灵敏。在黑色素瘤患者中，CAD 异常组比 CAD 正常组的患者更容易对免疫治疗产生反应。然后他们也在小鼠癌症肿瘤中，诱导 CAD 异常时，也提升它们对免疫治疗的反应力。对此，他们解释，虽然嘧啶的突变使癌症更具攻击性，减少了患者的生存率，但它们同时也产生了蛋白质碎片，使肿瘤更容易受到免疫系统锁定且攻击。
未来展望
总结以上，肝脏和肿瘤中尿素循环的异常会导致氮相关标记的产生，将促进癌症的早期检测进展。透过检测血液中的尿素表现和尿液中的嘧啶，可望成为未来的癌症筛检方式。此外，未来也有可能，借由基因修饰使肿瘤尿素循环酵素异常，产生嘧啶相关突变，提升免疫疗法对抗癌症的能力。
延伸阅读：免疫治疗于癌症之应用参考资料：
1. Cell, 2018; DOI: 10.1016/j.cell.2018.07.019
2. https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/disrupted-nitrogen-metabolism-might-spell-cancer
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