“氮代谢异常”双面刃 使癌症恶化却提升免疫反应?

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氮是组成人体 DNA、RNA 和蛋白质的基本元素。当身体利用氮气时,它会在肝脏中,经过一系列生化反应,然后产生一种称为尿素(urea)的含氮废物,该反应过程即是尿素循环。随后,尿素再被排出到血液中,最后经由尿液从体内排出。然而,当患者尿素循环中的精胺酸合成酶(argininosuccinate synthetase)异常时,可能会增加嘧啶(pyrimidine)合成的含氮化合物的可用性,促进 RNA 和DNA 合成,进而诱导癌症细胞生长。

《Cell》:尿素循环异常恐使癌症恶化

近日,一篇由以色列 Weizmann 科学研究所研究团队刊登于《Cell》的文章显示,尿素循环中其他酵素的改变,也能共同增加嘧啶合成的含氮化合物的可用性,然后促使肿瘤中嘧啶表现增加,最后使癌细胞容易发生突变而恶化。这些关键的酵素分别为胺甲酰磷酸合成酶(carbamoyl-phosphate synthetase2)、天门冬氨酸转胺甲酰酶(aspartate transcarbamylase)以及二氢乳清酸酶(dihydrooratase),三者又可合称 CAD。

该研究团队发现,当他们分别改变正常小鼠和结肠癌小鼠的 CAD 表现时,结肠癌小鼠的血液中的尿素水平显著低于正常小鼠,并且在其尿液中可检测到嘧啶表现。接下来,他们收集 100 名在 Sourasky 医疗中心接受治疗的儿科癌症患者医疗记录,并且分析患者的尿素表现。他们发现,在患者入院的当天,癌症儿童血液中的尿素表现显著低于同龄健康儿童。该研究团队也进一步研究了大量癌症相关的基因体数据,然后发现在许多癌症类型中,都有 CAD 异常的情况,并且伴随着由嘧啶合成增加引起的特定突变。

尿素循环酵素异常却提升免疫疗法能力

有趣的是,该研究团队发现,具有尿素循环酵素异常的肿瘤,可能对免疫疗法更加灵敏。在黑色素瘤患者中,CAD 异常组比 CAD 正常组的患者更容易对免疫治疗产生反应。然后他们也在小鼠癌症肿瘤中,诱导 CAD 异常时,也提升它们对免疫治疗的反应力。对此,他们解释,虽然嘧啶的突变使癌症更具攻击性,减少了患者的生存率,但它们同时也产生了蛋白质碎片,使肿瘤更容易受到免疫系统锁定且攻击。

未来展望

总结以上,肝脏和肿瘤中尿素循环的异常会导致氮相关标记的产生,将促进癌症的早期检测进展。透过检测血液中的尿素表现和尿液中的嘧啶,可望成为未来的癌症筛检方式。此外,未来也有可能,借由基因修饰使肿瘤尿素循环酵素异常,产生嘧啶相关突变,提升免疫疗法对抗癌症的能力。

延伸阅读:免疫治疗于癌症之应用

参考资料:
1. Cell, 2018; DOI: 10.1016/j.cell.2018.07.019
2. https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/disrupted-nitrogen-metabolism-might-spell-cancer

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