DNA修复错误提升免疫疗法反应?解开抗 dMMR 肿瘤奥秘

0

由于基因复制时的错配修复系统存在缺陷(mismatch repair-deficient, dMMR),则会迅速产生突变,进而刺激特定正常细胞转变为恶性细胞,促使化疗和放射线等传统疗法失效,但免疫检查点抑制剂却有不错的效果。对此,不少研究团队正努力研究,想要明白这其中的奥妙。

由 UT 西南医学中心(UT Southwestern Medical Center)研究团队发表于《Cancer Cell》二项新研究指出,在这些 dMMR 肿瘤中,如果有正常的 cGAS-STING 讯息传递路径时,免疫检查点抑制剂是有效的。

剔除错配修复关键基因 Exo1 与 Mlh1,提升 DNA 突变量及核溢出

该研究团队首先剔除人类和小鼠癌细胞的错配修复关键基因 Mlh1。与未经处理的正常细胞相比,没有 Mlh1 的细胞会在细胞质或细胞内液中迅速累积 DNA 和 DNA。再来,他们用放射线处理这些细胞,显著增强了细胞质 DNA 的存在量。

已知 Exo1 与 Mlh1 紧密结合,可以在 DNA 复制和修复过程中减少错误。在该研究中,他们发现 Exo1 基因的过度活化会诱导细胞核外 DNA 断裂的增加。从没有 Mlh1 的细胞中剔除该 Exo1 或破坏 Mlh1 和 Exo1 产生的蛋白质之间的交互作用时,细胞不再累积 DNA 断裂和细胞质DNA。但是,当 Exo1 在这些细胞中保持活性时,它似乎会切割 DNA 并且不会减弱,进而促使这种受损的遗传物质从细胞核中溢出来。

延伸阅读:肿瘤突变负荷量(TMB)低却对免疫疗法反应佳!这 2 个因子扮演关键角色!

细胞核溢出 DNA 活化 cGAS-STING 路径提升免疫检查点抑制剂的反应

再来是重要的部分,这种从细胞核溢出来的 DNA 活化了 cGAS-STING 讯息传递路径,该路径可感知细胞核外部的 DNA,并将其解释为严重细胞损伤或感染的迹象,然后触发免疫反应。当他们破坏了没有 Mlh1 的癌细胞中的这种途径时,肿瘤的生长速度远快于具有完整 cGAS-STING 讯息传递的细胞,因为它们没有免疫系统。

他们也进一步在小鼠模型中测试,透过检查点抑制剂来治疗携带 Mlh1 基因缺陷小鼠,面对具有正常的 cGAS-STING 讯息传递路径的肿瘤,免疫检查点抑制剂是有效的。但是当他们阻断该路径,肿瘤就无法对付。另外,他们也进一步分析病人的就医纪录发现,与那些 cGAS-STING 路径诱导的 IFN-β 表现量较低的患者相比,IFN-β 表现获活化较高的患者有较佳的存活期或对检查点抑制剂有所反应。

未来的研究走向和临床应用

该研究结果可望指引未来的研究团队如何治疗 dMMR 肿瘤,例如,评估肿瘤的 cGAS-STING 讯息传递路径状况,可以帮助医生诊断患者是否将从免疫治疗药物中受益,进而节省了时间、金钱和潜在的副作用。另外,未来研究团队也可以找出并开发操纵 cGAS-STING 路径下游因子的方法,以提高其在失去该 DNA 传感器的肿瘤中的效力,进而使这些癌症对检查点抑制剂产生反应。有趣的是,由于辐射会促使 DNA 溢出到细胞质中,因此辐射也可望进一步增强这些疗法的有效性。

延伸阅读:免疫疗法有没有效?聚焦 PD-1/PD-L1 交互作用而非表现量!

参考资料:
1. Cancer Cell, 2020; DOI: 10.1016/j.ccell.2020.11.004
2. Cancer Cell, 2020; DOI: 10.1016/j.ccell.2020.11.006
3. https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2020/errant-dna-boosts-immunotherapy-effectiveness.html

©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因线上版权所有 未经授权不得转载。合作请联系:service@geneonlineasia.com

一指订阅
接轨全球生技医疗

周周接收编辑精选文章
为你掌握全球生医趋势

订阅电子报,接轨全球生技医疗