由于基因复制时的错配修复系统存在缺陷（mismatch repair-deficient, dMMR），则会迅速产生突变，进而刺激特定正常细胞转变为恶性细胞，促使化疗和放射线等传统疗法失效，但免疫检查点抑制剂却有不错的效果。对此，不少研究团队正努力研究，想要明白这其中的奥妙。
由 UT 西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）研究团队发表于《Cancer Cell》二项新研究指出，在这些 dMMR 肿瘤中，如果有正常的 cGAS-STING 讯息传递路径时，免疫检查点抑制剂是有效的。
剔除错配修复关键基因 Exo1 与 Mlh1，提升 DNA 突变量及核溢出
该研究团队首先剔除人类和小鼠癌细胞的错配修复关键基因 Mlh1。与未经处理的正常细胞相比，没有 Mlh1 的细胞会在细胞质或细胞内液中迅速累积 DNA 和 DNA。再来，他们用放射线处理这些细胞，显著增强了细胞质 DNA 的存在量。
已知 Exo1 与 Mlh1 紧密结合，可以在 DNA 复制和修复过程中减少错误。在该研究中，他们发现 Exo1 基因的过度活化会诱导细胞核外 DNA 断裂的增加。从没有 Mlh1 的细胞中剔除该 Exo1 或破坏 Mlh1 和 Exo1 产生的蛋白质之间的交互作用时，细胞不再累积 DNA 断裂和细胞质DNA。但是，当 Exo1 在这些细胞中保持活性时，它似乎会切割 DNA 并且不会减弱，进而促使这种受损的遗传物质从细胞核中溢出来。
延伸阅读：肿瘤突变负荷量（TMB）低却对免疫疗法反应佳！这 2 个因子扮演关键角色！细胞核溢出 DNA 活化 cGAS-STING 路径提升免疫检查点抑制剂的反应
再来是重要的部分，这种从细胞核溢出来的 DNA 活化了 cGAS-STING 讯息传递路径，该路径可感知细胞核外部的 DNA，并将其解释为严重细胞损伤或感染的迹象，然后触发免疫反应。当他们破坏了没有 Mlh1 的癌细胞中的这种途径时，肿瘤的生长速度远快于具有完整 cGAS-STING 讯息传递的细胞，因为它们没有免疫系统。
他们也进一步在小鼠模型中测试，透过检查点抑制剂来治疗携带 Mlh1 基因缺陷小鼠，面对具有正常的 cGAS-STING 讯息传递路径的肿瘤，免疫检查点抑制剂是有效的。但是当他们阻断该路径，肿瘤就无法对付。另外，他们也进一步分析病人的就医纪录发现，与那些 cGAS-STING 路径诱导的 IFN-β 表现量较低的患者相比，IFN-β 表现获活化较高的患者有较佳的存活期或对检查点抑制剂有所反应。
未来的研究走向和临床应用
该研究结果可望指引未来的研究团队如何治疗 dMMR 肿瘤，例如，评估肿瘤的 cGAS-STING 讯息传递路径状况，可以帮助医生诊断患者是否将从免疫治疗药物中受益，进而节省了时间、金钱和潜在的副作用。另外，未来研究团队也可以找出并开发操纵 cGAS-STING 路径下游因子的方法，以提高其在失去该 DNA 传感器的肿瘤中的效力，进而使这些癌症对检查点抑制剂产生反应。有趣的是，由于辐射会促使 DNA 溢出到细胞质中，因此辐射也可望进一步增强这些疗法的有效性。
延伸阅读：免疫疗法有没有效？聚焦 PD-1/PD-L1 交互作用而非表现量！参考资料：
1. Cancer Cell, 2020; DOI: 10.1016/j.ccell.2020.11.004
2. Cancer Cell, 2020; DOI: 10.1016/j.ccell.2020.11.006
3. https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2020/errant-dna-boosts-immunotherapy-effectiveness.html
©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因线上版权所有 未经授权不得转载。合作请联系：service@geneonlineasia.com
