端粒（Telomere）是存在于细胞染色体末端的一小段 DNA 。在 2009 年，伊莉莎白·布莱克本（Elizabeth Blackburn）博士，因对端粒研究的卓越贡献而获得诺贝尔生理医学奖。端粒如同鞋带末端的塑胶束，可以保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期，也可以称之为染色体的保护者。
端粒可能与癌症和衰老的生物学有关
美国北卡罗来莱大学 ( University of North Carolina, UNC ) 团队发现，曾经被认为过于简单单调的 DNA 重复而无法编码蛋白质。但端粒包含产生两种双肽 ( dipeptide ) 重复蛋白的遗传讯息，其中一种遗传讯息会在某些人类癌细胞，以及患有端粒相关缺陷的患者的细胞中升高。研究团队在这篇刊登于 < Proceedings of the National Academy of Science, PNAS >，题为“哺乳动物的端粒 RNA ( Mammalian telomeric RNA )” 的文章指出，对这些蛋白质进行简单的血液检测，可以为某些癌症和其他人类疾病提供有价值的资讯，再加上端粒会随年龄增长而缩短，这些测试还可以衡量端粒的健康程度。
大约 80 年前，科学家们确定了染色体末端的端粒。在哺乳动物和许多其他生物体中，其包含一个独特的 DNA 序列，由多个重复的 TTAGGG 碱基组成，抑制染色体相互粘连。当细胞分裂时，端粒会缩短，最终过短以致于细胞无法再正常分裂，导致细胞死亡。约 20 年前， Griffith 团队实验室表明，端粒 DNA 的末端会圈回自体，形成一个小圆圈，进而隐藏末端并阻止染色体与染色体的融合。而真核生物端粒被转录并产生富含 G 的 RNA ( G-rich RNA )，称为 TERRA。相关领域科学家认为，由于其单调的重复序列，端粒无法进行蛋白质编码，更不用说具有生物学功能了。正如 Griffith 和 Al-Turki 在他们新发表的著作中指出：“ 人们一直认为这种 RNA 是纯结构性的，不编码蛋白质。”
ALS 相关 RNA 与端粒 RNA 具惊人的相似性
有趣的是，2011 年佛罗里达州的一个研究渐冻人( 肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症-Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS )的小组报告说， ALS 的罪魁祸首是一种含有六碱基重复序列的 RNA 分子，由一种机制产生一系列有毒蛋白质，这些蛋白质由两个氨基酸组成。 UNC 的研究人员解释说：“最近在几种人类核苷酸扩增疾病中发现，含有长链重复序列的 RNA 转录本可以形成二级结构，可以在多个框架中转译以产生同肽或双肽重复蛋白，多项研究显示它们对细胞有毒。”
研究团队注意到 ALS 相关 RNA 与端粒产生的 RNA 非常相似，并假设可能存在相同的机制。在几种人类疾病中，重复相关非 ATG 转译机制 (repeat-associated non-ATG translation mechanism, RAN) 如果被哺乳动物 TERRA 使用，可能会产生两种双肽重复蛋白：重复缬氨酸-精氨酸( valine–arginine, VR )和重复甘氨酸-白氨酸( glycine–leucine, GL )。其他的科学家对他们报告的研究进行了实验，以证明这种端粒 DNA 可以引导细胞产生两种双肽重复蛋白，发现他们的确可以成为讯号蛋白，触发细胞内其他蛋白质的连锁反应。
端粒 DNA 可成为讯号蛋白，触发其他蛋白质连锁反应
然后，Al-Turki 和 Griffith 化学合成了 VR 和 GL，产生了针对重复 VR 双肽蛋白的多株抗体( polyclonal antibodies)，并使用先进的生物学方法检查了这两种蛋白质的特性。他们的结果表明，VR 蛋白在某些人类癌细胞以及患有因端粒缺陷引起的疾病的患者的细胞中含量升高。研究团队表示，当细胞经历端粒危机时，会大量产生重复的双肽蛋白，可能会改变核酸代谢和一般蛋白质合成，并引发细胞发炎反应。
Griffith进一步指出：“当你挑战目前的看法时，你通常是错误的，因为你在反对许多在各自领域努力工作的人。但有时科学家们未能将来自两个非常遥远的领域的观察结果放在一起，这就是我们所做的。发现端粒编码两种新型讯号蛋白将改变人类对癌症、衰老以及细胞与其他细胞通讯方式的理解。许多问题仍有待解答，但首要任务是为这些蛋白质开发一种简单的血液检测方法，用来告诉我们身体的生理年龄，或是提供癌症或发炎等问题的警告。并且在对这些双肽重复蛋白有更多了解之前，不应该假设它们的唯一生物活性与毒性有关。”未来还有许多问题需要进一步的研究，例如对细胞周期中 VR 和 GL 双肽蛋白的合成、降解和水平的研究，以及对其毒性的一般分析，了解它们在细胞的功能中提供的重要线索。
参考资料：
1. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2221529120
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