DNA拓扑异构酶( topoisomerase )是存在于细胞核内的一种酶，能够催化DNA长链的断裂和结合，从而控制DNA的拓扑状态。 DNA的突变会使细胞不受控制的增殖，进而引发癌症，但现在科学家从数千个基因组分析中，归纳出一些常见的模式，发现细胞酶是造成突变特征的背后推手。
真核细胞有许多机制来确保其基因组的完整性，包括 DNA 复制和修复过程，以及对抗外源性和内源性 DNA 损伤。真核细胞在转录过程的 DNA 修复机制主要是针对表达基因，才更能降低突变率。而在转录过程中所诱导产生的突变，称为转录相关诱变 ( transcription-associated mutagenesis, TAM )。
近期美国圣地亚哥加州大学（University of California, San Dieg, UCSD) 的研究团队归纳出关于突变“特征 ”的资讯，可应用于了解更多造成突变的过程。发现“indel signature 4 ( ID4 )”的基因组缺失特征，与细胞酶 DNA 拓扑异构酶 1 (topoisomerase1, Top1 ) 在特定基因组位点之间的关联性。在酵母菌中，拓扑异构酶 1 (Top1) 的活性主要受到转录相关诱变 (TAM) 的影响，基因组嵌入的核糖核苷酸为酵母中 Top1-TAM 缺失的原因。Top1在高等真核生物中相当重要，其中一项重要功能为解旋DNA 超螺旋结构，这种酶若受到抑制，会导致DNA损伤和细胞凋亡。解旋经常发生于 DNA 复制或转录成 mRNA 时，在减轻扭转应力的过程中，Top1 可以引入 2 – 5个碱基对的缺失， 被称为“短的短串联重复序列”缺失。
值得注意的是，研究团队还发现，Top1 在人类细胞中表现出惊人的序列和转录特异性。他们发现该酶会优先切割 DNA 中与位于上游的胸腺嘧啶 ( thymine, T) 碱基的核糖核苷酸相邻的磷酸二酯键。更具体地说，Top1 在体外和体内的高度转录区域中，两个胸腺嘧啶碱基彼此之间相隔至少一个碱基的位点诱导缺失。这些证据表明由 Top1 诱导的转录相关突变，大幅增加了在整个基因组中 ID4 的盛行率。
鉴于拓扑异构酶活性跨组织和细胞状态的本质，Top1 导致的突变可能发生在许多情况下。研究团队也在人类生殖系（形成卵子和精子的细胞）中发现了这一特征，显示出相同的序列和转录特异性。因此，这种突变过程对具有高 Top1 活性的癌症和相关修复机制缺陷的肿瘤很重要。简单来说，除了在缓解 DNA 扭转应力方面的重要作用外，Top1 还在体细胞和生殖系环境中诱发突变，与肿瘤、遗传性疾病有关。
总结这些研究结果，未来可进一步探讨 Top1的活性在癌症发展和人类演化中的角色，以及应用于临床治疗。Top1 抑制剂可开发许多治疗方案，治疗具有 DNA 修复缺陷和 Top1 突变活性的癌症。具有缺陷 DNA 修复途径的癌细胞容易受到各种 DNA 损伤的影响，这些损伤最终会导致基因组不稳定和细胞死亡。因此可开发 Top1 抑制剂和防止此类 DNA 损伤修复的药物治疗癌症。
延伸阅读：植物细胞会说话！RNA 外泌体次单元传递 mRNA 达成沟通参考资料：
- https://www.nature.com/articles/d41586-022-00301-5
- https://www.sciencedaily.com/releases/2022/02/220202111811.htm
- https://www.nature.com/articles/s41586-022-04403-y
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