生技產業的應用領域其實相當廣泛，除了熱門的癌症、新藥等項目，台灣傳統的農畜產業也具發展潛力，擁有紀錄詳細和國際接軌的畜產種源知識庫，農作物與植物方面的技術與經驗也十分成熟豐富。然而，面臨農畜產業卻從業人口結構老化的問題，該如何運用現有的生技人才與生物技術，開拓出農畜產業的新天地呢 ? 基因線上特別訪問宜蘭大學教務長，也是生物技術與動物科學系的陳威戎教授，探討宜蘭大學如何培育農業新血、跨領域整合以及他在抗菌胜肽、蛋白質體分析平台的相關研究與應用。
宜蘭大學歷史悠久，原為農業專科學校後改制為大學，但當職業學校紛紛轉型為大學之際，貴校如何降低「學用落差」的現象，幫助學生成為符合業界需求的人才?
答：宜蘭大學（以下簡稱宜大）在去年 (2016) 過九十歲生日，在日據時代和嘉義大學、屏東科技大學並列為台灣三大農校。現今的宜大有五個院級單位，十六個系所，其中最大的是以農起家的生物資源學院，底下包含生物技術與動物科學系、食品科學系、園藝學系、生物機電工程學系以及森林暨自然資源學系。2003 年改制大學時，設立生物技術研究所，我就是獲聘到此研究所；之後在2012 年與動物科技學系進一步整合成為生物技術與動物科學系。生物資源相關科系在 2009 年共同進駐到新建生物資源大樓，所以關係相當緊密。
系上大約有四、五成的學生會選擇繼續進修，剩下五成則會進入就業市場。提到就業，「宜蘭大學教學卓越計畫」八年來著重於設計出「學用合一」的課程，包含：一、企業參訪，利用學期中或寒暑假期間讓學生到業界學習；二、業師授課，邀請產業界的高階經理人 / 研發主管蒞校協同授課，讓學生了解這門課要解決產業界所遇到的問題；三、和產業有緊密結合的本校老師授課，先在學校打好基礎，期中才帶學生出去產業參訪，這樣也更能參與討論；四、專題實作，以分組形式進行，由同科系或跨領域組成，作業產出分為學術研究、商業成品或模型，舉例來說，宜大極富特色的休閒產業管理學程，每年會結合宜蘭的休閒農場們，提出他們的需求來決定當年的主軸（如綠色導覽），修課的學生會根據產業需求提出營運計畫書，發表時邀請業界一起評分，當他們看到好的提案就會考慮應用，也有可能直接找同學們實習、甚至簽約、擇優聘用。目前約有四分之一的學生因修習這類學用合一課程而受惠，未來希望能推廣到每位同學都有這樣的機會。
至於另外五成想走學術研究的學生，學校也會給予完整的安排與機會，通常同學會在大三、大四進入實驗室進行專題研究，並於大三升大四的暑假開始準備研究所甄試，以宜大來說，若學生在系上的排名、成績都達規定標準，其實三年或三年半就可以畢業，提早升學。所以在宜大，「學」與「用」的規劃是平衡的。
宜蘭大學校園一景
生技產業的領域其實很廣泛，不只是癌症和新藥，您覺得農業及畜牧業也是台灣可以發揮的領域嗎?
答：我非常認同，舉例來說，生物技術與動物科學系新上任的系主任鄭永祥教授，將「伴侶動物」(即寵物 / 寂寞產業) 納入生物技術與動物科學系，並向勞動部申請就業學程獲得補助。今年系上也有多位同學申請到中國農業大學和泰國湄州大學等進行境外實習，學校育成中心也協助系上畢業生申請教育部 U-start 創業服務計畫及提供工作空間，幫助她們成功創業 ! 後來她們甚至帶著還在學的學弟妹一起開發寵物保健食品，將生物技術結合食品科技，邀請電子系的老師幫忙設計監控寵物生理狀態的 APP，根據數據來調配飼料，這就是生農和電資跨領域整合成功的案例。我本來以為這是第一個例子，後來發現其實大家都有想到跨領域的整合，例如花博期間，宜大生物機電跟園藝系的老師們在「植物工廠」領域也合作得有聲有色。所以，我認為在生技產業中，將農畜產業和資訊科技的結合，是台灣可以發揮之處，宜大近五年的校務發展主軸也是「智慧健康綠生活」，加上現在資工系所師資完備，的確有足夠的能力為生物資源領域加值，共同推動「智慧農業」。
另外，宜大也有心積極培育農業人才，現任校長吳柏青教授主動跟仰山文教基金會洽談合作，宜大的老師也很關注濕地生態與小農，並和縣內的高中職合作推廣食農教育，現在即便是以升學為主的宜中和羅東高中，都會規劃一塊地讓學生練習種植作物，慧燈中學也有老師來找宜大專門研究蜜蜂的陳裕文老師合作等。雖然現在農業式微，但台灣其實在這個領域還有很多值得探索、開發的地方。
從生醫走入農畜 以胜肽加入抗菌之戰
由於我個人是從醫學院的生化所畢業，主要從事基礎研究，任教於宜大後，漸漸跨足農業領域，當時的指導教授準備退休，他曾建議我：「既然宜大的專長是農畜產業，我們又是做蛋白質（protein）跟胜肽（peptide）起家的，其實可以鎖定 antimicrobial peptide（抗菌胜肽），從畜禽或是水產的物種切入。」剛開始投入研究時，我建議學生先從資料庫內尋找有特殊功能的胜肽，用生物資訊學的方法找出特定序列，優化之後設計成自己想要的。一開始，學生都會擔心失敗，因為還沒有人驗證過，但當第一條成功後就可以一直去調整與修改。後來，發現原名雖為「抗菌胜肽」，但其功能甚且包含抗癌、抗發炎與免疫調節，因此和多位系上新進老師們合作，將研究主題擴展為抗菌胜肽的「多元宿主防禦功能」。抗菌作用的研究對象也從一般水產與食品中的病原菌，延伸至到人類與畜禽的多重抗藥性細菌。由合作的醫療院所及淡水家畜衛生試驗所分別提供菌株，令我們感到振奮的是，越是對多種傳統抗生素具抗藥性的菌株，我們所設計出的抗菌胜肽反而對其越有效，這也讓我們充滿信心，繼續深入探究其作用機制。
次世代定序加速抗藥性分析
近兩年來，我預計將實驗室現有的多重抗藥性細菌全部用次世代定序 (NGS) 分析完，除了比較這些細菌跟野生型或其他低抗藥性菌株的序列差異外，也想從基因的層次更深入地了解。將取得的序列資訊以加拿大專業抗菌胜肽資料庫分析，得到每個菌株的抗菌圖譜，進一步探究抗藥性產生的原因。接著往下鑽研，為什麼抗生素都失敗但我們研發的胜肽卻有效? 而我們研發的胜肽和這些已失效的抗生素搭配使用時，能否產生協同作用，讓效果倍增? 進而從中開發不同的抗菌製劑配方。然而，化學合成的抗菌胜肽還是比傳統抗生素昂貴，若能搭配使用，將用量減少，才有機會使成本下降到農、漁民可接受的價格。早期做了很多水產病原菌，如弧菌，發光桿菌等效果都不錯，若之後要推廣到人醫市場，還需要更完整的試驗過程。
宜蘭大學教務長 陳威戎教授
胜肽研究的起源與心得
當初會選擇研究胜肽，是為了農漁產品的出口檢驗，因為無論是日本或歐盟的規定，都不止要求抗生素低殘留，甚至要零檢出。我心想，既然不能用抗生素，那就從這些生物體的第一道免疫防線-抗菌胜肽尋找替代物。幾年前，我給一位研究生的論文主題是探索這些胜肽是否也會誘導菌株產生抗藥性，發現它最多就從原本 2 微莫耳濃度（μM）翻倍到 4 微莫耳濃度（μM），仍在非常安全的範圍內，且持續數十代，數值皆沒有再上升；同時，對細菌做蛋白質體分析，發現細菌其實很聰明，抗菌胜肽再厲害，久了還是會誘導出抗藥性，不過和原本抗生素誘導出的抗藥性不盡相同。抗生素的機制是破壞細菌內部，阻斷某些路徑，胜肽則是運用正、負電的特性來對付之，因為大部分細菌的細胞膜都帶較多負電，我們設計的抗菌胜肽則帶較多正電，且擁有漂亮的雙極性構造，以便選擇性的接觸這些細菌，在其細胞膜上累積穿孔，鑿穿後使細菌喪失正常生理功能。當然，細菌也會有對策，其一是「不讓你碰到我」，它會釋放胜肽水解酶，在體外「殺死你」；若透過正負電荷來對付細菌，它就會把自己的細胞膜變得不帶那麼多負電，非常狡猾! 假使仍然攻了進去，細菌就想辦法把幫浦做多一點，把入侵者推出去，不讓內部被破壞太嚴重。這是雙方「共演化 (co-evolution)」的過程，相信這場病原菌與人類的攻防戰會一直持續下去，我們得加緊研發腳步，佔得先機，才得以生存。
延伸閱讀：後 NGS 時代的生技浪潮胜肽也能推廣到癌症、免疫等其他領域嗎?
除了研究胜肽的抗菌功能，我們也進一步拓展到癌症、免疫等領域。許多研究著眼於尋找癌症生物標記，也就是嘗試尋找癌細胞表面的特殊蛋白質；然而，近年研究顯示，有些癌細胞與正常細胞的主要差異來自特定蛋白質表面的修飾情況不同，舉例來說，癌細胞表面某個特定蛋白質上的醣基可能和正常細胞的不同。我們發現，由於癌細胞表面的特定蛋白質被醣基化、磷酸化或磺酸化修飾，使得癌細飽表面比正常細胞帶較多的負電，我們研發的胜肽就能辨識它，然後以低劑量、選擇性的方式吸附到癌細胞表面以毒殺之，同時把對正常細胞的殺傷力降到非常低。以我們的實驗來說，用量大概在 10-20 微莫耳濃度（μM）即可毒殺癌細胞，而傷害正常細胞的劑量要高到 500 微莫耳濃度（μM）以上，所以可根據該數值拿捏出安全用量；而深入了解這些胜肽的抗癌機制，也是目前我們所努力的方向。
不同結構的抗菌胜肽 (antimicrobial peptide)
蛋白質體分析在醫療與農畜領域的應用
蛋白質體學在我的碩、博士班時期開始興起，對我而言它是個重要的研究工具。首先在醫療領域，我們曾與現在陽明大學附設醫院（前署立宜蘭醫院）的小兒腎臟科醫師合作研究，過程中發現醫師接觸病患時最關心的其實並非早期偵測，而是診斷與治療。因為病患來就診，是希望得到治療上的建議，舉例來說，三聚氰胺事件發生時，宜蘭開了特別門診，好多媽媽懷疑孩子誤食了毒奶粉，帶著孩子來就診，我們就收集了這些孩童的尿液，並運用過去和宜蘭小學合作建立的正常孩童尿液中蛋白質圖譜資料庫來作比對，協助醫師診斷。所以這些蛋白體、基因體或代謝體，其實是扮演協助疾病建立生物標記的角色。隨著科技與相關研究不斷進展，這些標記的判斷也逐漸從蛋白質含量，轉移到針對蛋白質上面的不同修飾，成為病患與健康者的主要區隔。過去，大家總覺得很難再找到新的蛋白質標記，其實是同一個生物巨分子，只是修飾不同，當然，背後一定也有某些酵素的表現產生變異而賦予了這些修飾差異性，所以未來無論胜肽要往人醫或獸醫的方向開發，我們都會持續觀察、研究這背後龐雜奧妙的機制。
再來是畜產方面，行政院農委會畜產試驗所宜蘭分所，又稱「養鴨中心」，裡面有位副研究員在攻讀博士時，對我們的蛋白質體分析平台感興趣，希望能藉此協助他完成研究。他的研究計畫是拿不同的光源對鴨隻照光，觀察產蛋效率，實驗做完後，取出鴨子的腦部組織及生殖相關腺體，分批做蛋白質體的分析，得到一些有趣的結果。還有養豬產業，系上專門研究豬隻生殖科技的老師，其研究團隊中有位博士生表示，他想知道冷凍精液送到我們手上後的品質好壞，因為現在的產業都做豬的人工授精，因此精液的品質很重要。理論上，這些精子旁邊有精漿蛋白保護，所以我們認為或許內部的某些成分含量多寡決定了精子品質的優劣，也連帶影響人工授精的成效；因此我們合作探索精漿蛋白的蛋白質體分析，希望從中找到典型的生物標記，作為豬隻生育能力的指標。我想，蛋白質體的分析工具在醫學上或農業上的不同應用，是重要的研究趨勢，在未來也將陸續出現具潛力的檢測試劑或商品。
創新思考 才是創造學生多元出路的關鍵
在全球生技業發展的焦點普遍集中在癌症、新藥等領域時，農畜產業其實是一塊不容忽視的寶地。然而，台灣的青年學子較少有意願投入該領域，目前全台也只有七所學校有設置農業相關學院，可說相當式微。但從宜蘭大學的產學合作與人才培育規劃和案例，可發現生農與電資的跨領域整合，如「智慧農業」或「寵物產業」後勢看漲，不失為未來就業的好選擇；另一方面，陳威戎教務長的求學與研究歷程，也帶給生科相關系所的學生一個啟發：生科領域非常浩瀚，在沒有人驗證或嘗試的領域，或許都可以發掘出新的研究靈感，甚至未來可以推廣到實務面，進而發揮學問的真正價值 !
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