近年來「免疫療法」正夯，尤其在免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor）的領域有重大突破，基因線上邀請中研院生物醫學科學研究所的劉扶東副院長，分享他對於免疫療法作為癌症一線治療的可能性及台灣在癌症研究的優勢與機會。
免疫療法的發展與趨勢
問：請教副院長，各免疫療法的發展趨勢與中研院在這方面的研究進展?
答：免疫療法其實是個統稱，最近大家開始興奮是因為免疫檢查點抑制劑的領域進展很快，藥效比過去的免疫療法高很多，希望在癌症治療上能衍伸出更好的療法。過去，對免疫療法的想法分為兩部分，第一，透過增強免疫系統來對抗癌症；第二，運用免疫系統的成分 （component），如抗體。人體本身會產生對抗癌症的抗體 （antibody） 或 T 細胞 （T cell），但癌細胞會透過特殊的蛋白來抑制這些細胞起作用，因此可將這些特殊蛋白阻斷，進而消滅癌細胞。第二種方法現在已有明顯進展，如表皮細胞生長因子接受器（EGFR）的抗體療法，即癌細胞表面攜帶 EGFR 受體，透過抗 EGFR 抗體和癌細胞結合來破壞癌細胞生長。但並非所有的癌細胞上面都有同樣的受體，所以科學家進一步透過腫瘤特異抗原（TSA）來進行標靶，可望更精準地對付癌症。
至於讓免疫系統增強的方式中，癌症疫苗（cancer vaccines）已發展多年，像六醣體分子 Globo-H 至今仍在進行；另一個則是當前熱門的免疫檢查點阻斷劑，其原理是免疫系統中一種稱為「免疫檢查點」的蛋白質，主要為避免身體在對抗病毒入侵時免疫反應過度而傷害正常細胞，但癌細胞卻利用此特性來抑制免疫細胞活化，躲過免疫系統的辨識與攻擊，因此可透過阻斷「免疫檢查點」蛋白質，讓癌細胞現形，進而被殲滅。最初用於治療黑色素瘤（melanoma），後來發現也能用於其他癌症，且免疫檢查蛋白 CTLA-4、 PD-1、PD-L1 之間可合併使用，也能和其他藥物混合，臨床上已有不少試驗正在進行。此外，癌症治療最重視病人長期存活率（long-term survival），免疫檢查點抑制劑也有不錯的成果，例如早期使用 CTLA-4 治療黑色素瘤，後來 PD-1 療效更佳，能把長期存活率提升至 20%，甚至有臨床病患 15 年後還存活，幾乎等於治癒。不過免疫檢查點抑制劑的長期存活仍是少數，所以還有成長的空間。
近期備受矚目的 CAR-T 療法，將病人體內的免疫 T 細胞取出，並嵌入能辨識癌細胞與自行活化的抗體，使之大量擴增後再輸回病人體內，該方法令人驚艷，但目前仍在臨床實驗階段。
中研院主要從事基礎研究，探討免疫療法的機制，並不太接觸臨床，不過生醫所的陶秘華博士，多年來專注於免疫療法的研究，據聞他也有意願和大學合作臨床試驗，希望知道實驗室裡的發現在臨床應用的成果如何。
不容忽視的副作用問題
問：請問您對於這些新的免疫療法作為癌症第一線治療的看法?
答：免疫療法以癌症疫苗來說，副作用不多，特別的是，如果疫苗打擊癌細胞上的某個受體，而患者身上其他細胞也有該受體，就會造成影響，例如針對黑色素瘤上的受體標靶，而其他色素細胞也有該受體，因而導致其他色素細胞跟著減少，皮膚就會產生一塊黑一塊白，希望那是暫時的，而非永久。EGFR 抗體療法的副作用也不少，雖然沒有特別嚴重，但因為很多細胞都有 EGFR，所以標靶它就會影響到其他正常細胞。如果能找到只有腫瘤才有的特異性（tumor-specific）抗原，再用抗體去標靶，或許能降低副作用的產生。
至於免疫檢查點療法，其常見的副作用是自身免疫或發炎反應增強。有些研究結合 PD-1、CTLA-4 一起，藥效雖然好，但因為 CTLA-4 副作用太多，若無法找到其他藥來平衡它的破壞力，未來的發展重點可能還是以 PD-1 和 PD-L1為主，或是比他們更好的標靶。此外，即使用藥前先篩檢（prescreening）也無法解決副作用的問題，因為 CTLA-4 是抑制免疫系統過度反應，所以當它被阻斷，免疫反應就會「煞不住」。
除了副作用，免疫療法新藥的價錢也較高，且患者必須自費，所以世界各地還沒有將它當作癌症治療的第一線用藥。但隨著免疫檢查點抑制劑的相關研究發展地更深入，副作用也能妥善應對，或許有望作為癌症第一線治療。
據說若先用其他藥物再用 PD-1 抑制劑，效果會不同，意思是先用反應高，後用則反應低。據我初步分析，第一線用化療導致免疫系統被打擊，而 PD-1 抑制劑是要活化病人的免疫系統，所以可能活化不起來，因此藥效減少。第二，若用免疫系統不會被影響的療法，如 EGFR 抗體，也會有同樣的現象，可能是因為腫瘤進化，造成效果減弱。但通常臨床試驗都是在最終階段才用，因為早期不見得要用到免疫檢查點抑制劑。以肺癌來說，若可開刀把腫瘤切除，就不必用到化療或免疫療法。在未來，癌細胞未擴散且開刀也無效時使用免疫療法的臨床試驗或許會陸續出現，才能確定免疫療法用於一線是否比其他藥物效果更好。當然，經費也是考量，不過其他國家已經開始了，台灣會不會先當第一線? 我不太確定。
半乳糖凝集素（galectins）可望成為新的癌症生物標記
問：之前有看到副院長的其他研究，像半乳糖凝集素蠻有趣的，請問您可以跟我們分享嗎?
答：半乳糖凝集素除了和過敏有關，也對癌症及肥胖有所影響。不少文獻上說 galectins-1 、 galectins-3、以及 galectins-4 都和腫瘤進化有關。若將它們阻斷，或許能有效抑制腫瘤成長。
儘管文獻指出有幾種半乳糖凝集素在某些癌症的症狀裡有量增多的現象，由於其他疾病（如心臟病）也有類似情形，因此仍有待更深入的研究。在未來，一次偵測多種生物標記會是趨勢，目前在甲狀腺癌的診斷已有相關應用，若無法確認是惡性或良性腫瘤，以 galectins-3 再加上一、兩個生物標記去判斷，準確率可高達 99% 。不過目前僅少數案例需依靠此方法，多數腫瘤仍用切片和顯微鏡即可判斷，因此半乳糖凝集素或許並不是必要的診斷方式。
有些文獻已把 galectins-9 當作免疫檢查點，並和 Tim-3 、PD-1、PD-L1 混合使用，但結果如何有待臨床證實。值得注意的是，半乳糖凝集素的作用機制尚待釐清，若在細胞內才有效果，就無法使用抗體的方式，因為抗體僅在細胞表面作用，這也是免疫檢查點抑制劑能否開發為 antibody against galectins-9 來對抗癌症的關鍵。因此，基礎研究是相當重要的，若不夠嚴謹，企業卻投入研發，最後解盲失敗，實在得不償失。
台灣在癌症研究領域的機會
問：您覺得台灣在癌症研究上有哪些優勢?
答：因為我參與台灣人體生物資料庫（Taiwan Biobank）及陳建仁副總統任中研院副院長時啟動的生物標幟（Biosignature）研究計畫。生物標幟研究已運作三、四年，挑選十二項疾病為研究重點，其中癌症相關有五、六項，有機會找到新的生物標記。此外，科技部過去六年來推動的生技醫藥國家型科技計畫（NRPB）有成，透過補助計畫的機制幫助研究人員更快找到新的生物標記。在臨床試驗的部分，NRPB 計畫中有臺灣臨床試驗合作聯盟（TCTC），各大醫院皆有參與，讓臨床試驗的第一、二期可在台灣直接進行。「近幾年政府在相關政策的布局還算不錯，台灣可針對特有癌症，用免疫檢查點抑制劑或混合療法作，我想是有機會的。」台灣目前有許多藥廠也積極投入臨床試驗，除了對病人來說是一大福音，也期望藉此將台灣生醫產業的發展推向國際。
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