近年来“免疫疗法”正夯，尤其在免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor）的领域有重大突破，基因线上邀请中研院生物医学科学研究所的刘扶东副院长，分享他对于免疫疗法作为癌症一线治疗的可能性及台湾在癌症研究的优势与机会。
免疫疗法的发展与趋势
问：请教副院长，各免疫疗法的发展趋势与中研院在这方面的研究进展?
答：免疫疗法其实是个统称，最近大家开始兴奋是因为免疫检查点抑制剂的领域进展很快，药效比过去的免疫疗法高很多，希望在癌症治疗上能衍伸出更好的疗法。过去，对免疫疗法的想法分为两部分，第一，透过增强免疫系统来对抗癌症；第二，运用免疫系统的成分 （component），如抗体。人体本身会产生对抗癌症的抗体 （antibody） 或 T 细胞 （T cell），但癌细胞会透过特殊的蛋白来抑制这些细胞起作用，因此可将这些特殊蛋白阻断，进而消灭癌细胞。第二种方法现在已有明显进展，如表皮细胞生长因子接受器（EGFR）的抗体疗法，即癌细胞表面携带 EGFR 受体，透过抗 EGFR 抗体和癌细胞结合来破坏癌细胞生长。但并非所有的癌细胞上面都有同样的受体，所以科学家进一步透过肿瘤特异抗原（TSA）来进行标靶，可望更精准地对付癌症。
至于让免疫系统增强的方式中，癌症疫苗（cancer vaccines）已发展多年，像六糖体分子 Globo-H 至今仍在进行；另一个则是当前热门的免疫检查点阻断剂，其原理是免疫系统中一种称为“免疫检查点”的蛋白质，主要为避免身体在对抗病毒入侵时免疫反应过度而伤害正常细胞，但癌细胞却利用此特性来抑制免疫细胞活化，躲过免疫系统的辨识与攻击，因此可透过阻断“免疫检查点”蛋白质，让癌细胞现形，进而被歼灭。最初用于治疗黑色素瘤（melanoma），后来发现也能用于其他癌症，且免疫检查蛋白 CTLA-4、 PD-1、PD-L1 之间可合并使用，也能和其他药物混合，临床上已有不少试验正在进行。此外，癌症治疗最重视病人长期存活率（long-term survival），免疫检查点抑制剂也有不错的成果，例如早期使用 CTLA-4 治疗黑色素瘤，后来 PD-1 疗效更佳，能把长期存活率提升至 20%，甚至有临床病患 15 年后还存活，几乎等于治愈。不过免疫检查点抑制剂的长期存活仍是少数，所以还有成长的空间。
近期备受瞩目的 CAR-T 疗法，将病人体内的免疫 T 细胞取出，并嵌入能辨识癌细胞与自行活化的抗体，使之大量扩增后再输回病人体内，该方法令人惊艳，但目前仍在临床实验阶段。
中研院主要从事基础研究，探讨免疫疗法的机制，并不太接触临床，不过生医所的陶秘华博士，多年来专注于免疫疗法的研究，据闻他也有意愿和大学合作临床试验，希望知道实验室里的发现在临床应用的成果如何。
不容忽视的副作用问题
问：请问您对于这些新的免疫疗法作为癌症第一线治疗的看法?
答：免疫疗法以癌症疫苗来说，副作用不多，特别的是，如果疫苗打击癌细胞上的某个受体，而患者身上其他细胞也有该受体，就会造成影响，例如针对黑色素瘤上的受体标靶，而其他色素细胞也有该受体，因而导致其他色素细胞跟着减少，皮肤就会产生一块黑一块白，希望那是暂时的，而非永久。EGFR 抗体疗法的副作用也不少，虽然没有特别严重，但因为很多细胞都有 EGFR，所以标靶它就会影响到其他正常细胞。如果能找到只有肿瘤才有的特异性（tumor-specific）抗原，再用抗体去标靶，或许能降低副作用的产生。
至于免疫检查点疗法，其常见的副作用是自身免疫或发炎反应增强。有些研究结合 PD-1、CTLA-4 一起，药效虽然好，但因为 CTLA-4 副作用太多，若无法找到其他药来平衡它的破坏力，未来的发展重点可能还是以 PD-1 和 PD-L1为主，或是比他们更好的标靶。此外，即使用药前先筛检（prescreening）也无法解决副作用的问题，因为 CTLA-4 是抑制免疫系统过度反应，所以当它被阻断，免疫反应就会“煞不住”。
除了副作用，免疫疗法新药的价钱也较高，且患者必须自费，所以世界各地还没有将它当作癌症治疗的第一线用药。但随着免疫检查点抑制剂的相关研究发展地更深入，副作用也能妥善应对，或许有望作为癌症第一线治疗。
据说若先用其他药物再用 PD-1 抑制剂，效果会不同，意思是先用反应高，后用则反应低。据我初步分析，第一线用化疗导致免疫系统被打击，而 PD-1 抑制剂是要活化病人的免疫系统，所以可能活化不起来，因此药效减少。第二，若用免疫系统不会被影响的疗法，如 EGFR 抗体，也会有同样的现象，可能是因为肿瘤进化，造成效果减弱。但通常临床试验都是在最终阶段才用，因为早期不见得要用到免疫检查点抑制剂。以肺癌来说，若可开刀把肿瘤切除，就不必用到化疗或免疫疗法。在未来，癌细胞未扩散且开刀也无效时使用免疫疗法的临床试验或许会陆续出现，才能确定免疫疗法用于一线是否比其他药物效果更好。当然，经费也是考量，不过其他国家已经开始了，台湾会不会先当第一线? 我不太确定。
半乳糖凝集素（galectins）可望成为新的癌症生物标记
问：之前有看到副院长的其他研究，像半乳糖凝集素蛮有趣的，请问您可以跟我们分享吗?
答：半乳糖凝集素除了和过敏有关，也对癌症及肥胖有所影响。不少文献上说 galectins-1 、 galectins-3、以及 galectins-4 都和肿瘤进化有关。若将它们阻断，或许能有效抑制肿瘤成长。
尽管文献指出有几种半乳糖凝集素在某些癌症的症状里有量增多的现象，由于其他疾病（如心脏病）也有类似情形，因此仍有待更深入的研究。在未来，一次侦测多种生物标记会是趋势，目前在甲状腺癌的诊断已有相关应用，若无法确认是恶性或良性肿瘤，以 galectins-3 再加上一、两个生物标记去判断，准确率可高达 99% 。不过目前仅少数案例需依靠此方法，多数肿瘤仍用切片和显微镜即可判断，因此半乳糖凝集素或许并不是必要的诊断方式。
有些文献已把 galectins-9 当作免疫检查点，并和 Tim-3 、PD-1、PD-L1 混合使用，但结果如何有待临床证实。值得注意的是，半乳糖凝集素的作用机制尚待厘清，若在细胞内才有效果，就无法使用抗体的方式，因为抗体仅在细胞表面作用，这也是免疫检查点抑制剂能否开发为 antibody against galectins-9 来对抗癌症的关键。因此，基础研究是相当重要的，若不够严谨，企业却投入研发，最后解盲失败，实在得不偿失。
台湾在癌症研究领域的机会
问：您觉得台湾在癌症研究上有哪些优势?
答：因为我参与台湾人体生物数据库（Taiwan Biobank）及陈建仁副总统任中研院副院长时启动的生物标帜（Biosignature）研究计画。生物标帜研究已运作三、四年，挑选十二项疾病为研究重点，其中癌症相关有五、六项，有机会找到新的生物标记。此外，科技部过去六年来推动的生技医药国家型科技计画（NRPB）有成，透过补助计画的机制帮助研究人员更快找到新的生物标记。在临床试验的部分，NRPB 计画中有台湾临床试验合作联盟（TCTC），各大医院皆有参与，让临床试验的第一、二期可在台湾直接进行。“近几年政府在相关政策的布局还算不错，台湾可针对特有癌症，用免疫检查点抑制剂或混合疗法作，我想是有机会的。”台湾目前有许多药厂也积极投入临床试验，除了对病人来说是一大福音，也期望借此将台湾生医产业的发展推向国际。
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