癌症是目前人类第 2 大死因，仅次于心脏疾病；每年大约有 1,000 万人死于癌症，对人类的社会带来了沉重的经济压力，光是美国在 2008 年就有 170 万人被诊断出患有癌症，其中大约有 60 万人因癌症而死亡 [1]。虽然标靶药物和精准医学的技术日趋成熟，但在癌症治疗上依然面临抗药性的难题；癌细胞常获得抗药性，借此在宿主中存活和持续生长，最终会导致无效的癌症治疗。
癌症抗药性的演化 ( Cancer Drug Resistance )
目前科学研究上已有充分的文献证明若使用过量的抗生素，会使具有抗药性的菌株经过物竞天择的演化，致使能存活下来的菌株对抗生素产生抗药性；同样的，分裂快速的细胞在被给予药物后，也会渐渐演化突变为对药物具有抗药性；这会导致在治疗具有抗药性的癌细胞时，需要特别评估治疗的方案。在免疫疗法出现之前，化学疗法和使用抑制剂的分子标靶治疗曾是优先选择的治疗方法；然而，癌细胞已演化出逃避上述治疗的方法和产生抗药性，有些造成抗药性的原因为内因性，这代表个体具有使癌细胞对药物产生抗药性的先天条件；而有些原因则为治疗过程中后天获得 [2]。
癌症常见抗药性机制
- 将药物自细胞排出 (Drug Efflux)：排出药物躲过化疗
在各种已知的机制中，将药物自细胞排出 (Drug Efflux) 是癌细胞逃避治疗的最主要途径之一。使用化学治疗和分子标靶治疗过程中所产生的抗药性会与多种的穿膜排出帮浦蛋白有关。排出帮浦中最值得注意的是 ATP-binding cassette (ABC) class of transporters。这个穿膜蛋白家族有约 49 个成员，这个具有多样性的蛋白家族已被证明可以将药物排出癌细胞外，使其产生抗性。在这 49 个成员中，最主要受到研究的有 MDR1 ( multi-drug resistance protein 1) 和 BCRP ( breast cancer resistance protein )。虽然 MDR1 抑制剂像是 zosuquidar 和 tariquidar 在起出的临床前试验看似潜力十足，但后续试验可能因为 ABC transporters 的冗余性与多样性而失败 [3, 4, 5]。
- SLC蛋白：降低药物摄取，增加被标靶的蛋白表现让药物失效
某些药物借由溶质载体蛋白 (solute carrier proteins, SLC) 的被动扩散或吸收而渗透进细胞内。罹患癌症已被发现会降低 SLC 蛋白的表现量和降低其结合能力，导致药物吸收量减少 [6]。癌细胞也可以借由改变药物的标靶蛋白表现量来减低药效。举例来说，使用雄性素受体拮抗剂 bicalutamide 治疗摄护腺癌病人，会使病人体内的雄性素受体表现量增加，因此降低药物的疗效而产生抗药性 [7]。
- 药物的代谢：代谢掉有毒药物
药物代谢的改变是另一项常见的抗药机制。研究中观察到细胞色素 P450 (cytochrome P450) 酵素活性的增加，会诱导细胞对乳癌药物 docetaxel 产生抗性。减少此酵素的活性则能增加药物疗效，证明了药物代谢在癌症治疗的抗药性发展中的重要性 [6，8]。
- DNA 损伤剂：加强 DNA 修补，抑制凋亡蛋白，不死不伤
化学治疗法借由破坏癌细胞的 DNA 来对抗癌症。当细胞的DNA受到破坏，细胞通常会选择凋亡或是进行 DNA 修复。而癌细胞会透过加强 DNA 修复机制和抗细胞凋亡路径来抑制 DNA 受损所导致的死亡，因此对化疗产生抗性。分子标靶治疗已被证明可透过标靶 DNA 修复机制中的关键蛋白有效解决上述挑战。一个主要的例子为 poly (ADP–ribose) polymerase 1 (PARP1) inhibitor 可被用来抵抗在乳癌中产生的抗药性 [9]。
- 癌症异质性和肿瘤微环境：演化细胞多样性与有利环境，应付更多药物
肿瘤的微环境和异质性指的是癌细胞之间的差异性，同样在抗药性的发展扮演很重要的角色 [10]。在癌细胞生长和增殖期间透过基因改变 ( genetic alteration ) 和基因多样性 ( genetic diversity ) 可以自然选择出具有抗性的细胞。此外，由免疫细胞和血管所组成的肿瘤微环境会借由抑制肿瘤清除和药物吸收来调节抗药性的发展。免疫疗法和免疫检查点阻断蛋白 ( 例如:TIGIT等 ) 的成功更进一步强调了肿瘤微环境对抗药性的影响 [11]。
如何对抗癌症治疗上的抗药性
1. 及早确诊！并监控药物与癌症相互反应
已知癌症的早期确诊能够限制异质性和基因多样性发展而减少抗药性的发生。检测来自肿瘤细胞的血液循环 DNA 的方法能够大大地帮助早期发现癌症 [12]，像罗氏 (Roche) 次世代定序工具中的 AVENIO 系列就是一项利用检测血液循环DNA来快速诊断癌症的方法 [13]。其他方法还包括了标靶癌细胞的局部性疗法、使用免疫检查点蛋白的免疫疗法以及定时监控药物的反应来了解药物的疗效。正交疗法 (Orthogonal therapies) 同时标靶多条机制路径也是极具潜力的应对策略。将来自病患的癌症细胞使用像是次世代定序进行高通量分析，可以在关于内因性和外因性造成的抗药性方面提供极具有价值的基因资料。
2. 新型奈米药物
奈米药物因为具有多种特性可以巧妙地避免抗药性的产生，因此被推广为未来的癌症治疗法。许多奈米粒子传递是依赖被动的传递方式，且已证明比传统疗法更具有持久性。已有研究显示奈米粒子添加聚乙二醇 (polyethylene glycol) 会增加其在体内循环的时间，进而有更高程度的药物吸收 [14]。然而大部分的奈米粒子都尚在研究阶段，目前已通过美国FDA批准的治疗中，最引人注目的是 Johnson and Johnson 已被授权用于治疗卵巢癌、乳癌和多发性骨髓瘤的 Doxil(doxorubicin HCl) [15]。
未来发展方向
清楚了解癌症药物的抗药机制，将会为癌症治疗领域开启新的解决之道；可借由对不同面向的机制进行整体性评估来达成，例如同时了解肿瘤的物理性质、微环境和遗传变异等，是目前的主要趋势。此外，研究潜在标靶物质、早期侦测和标靶治疗也能帮助减少抗药性的发生。而且，在这精准医学的时代，源自病人培养的类器官 [16] 可能会为病人特有的药物抗药性带来新的解释或思路，将改善现有的治疗方法。
延伸阅读：2020 AACR 开幕精华（上）：乳癌、黑色素瘤治疗最新临床数据原文/ T. Chakraborty
翻译/ Lucy
编辑/ Sherry、Ray
参考资料：
- https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/statistics
- https://www.nature.com/articles/nrc3599
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15986399
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19241078
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15324696
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5651054/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9076469
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23523389
- https://www.nature.com/articles/nature03445
- https://www.nature.com/articles/s41586-019-1730-1#Sec2
- https://science.sciencemag.org/content/359/6382/1350
- https://www.nature.com/articles/nrc.2017.7
- https://sequencing.roche.com/en-us/products-solutions/by-category/assays.html?_bk=ctdna&_bt=358169879448&_bm=e&_bn=g&bg=46669829262&gclid=Cj0KCQjwyur0BRDcARIsAEt86IAjorjyj4USam4VLDogrJT_XYebLJkFrDkxHnoxnxCgsuEBWQaAzZ4aAnpREALw_wcB
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X13002329
- https://www.cancer.gov/nano/cancer-nanotechnology/current-treatments
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30213835
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