在醫學發展迅速的今日，許多慢性疾病如心臟疾病和中風的死亡率已逐漸降低，但在癌症治療方面，儘管投入了相當多的研究經費與努力，但進展仍十分有限。在美國，每年約有 170 萬人癌症確診，更有約 60 萬人死於癌症。目前一般認為癌症的形成，起源於細胞增殖的原癌基因突變而過度表現，或抑制細胞增殖的抑癌基因突變或缺失而失去功能，造成細胞過度生長而缺乏負向調控。然而，最新發表在《Nature》上的研究，或許可以協助科學家們在腫瘤治療上另闢新的戰場。
ecDNA － 頑抗的治癌對手
癌症如此棘手的主因，是由於現今尚未完全了解引發癌症的深層分子機制。人體有 23 對染色體，絕大多數 DNA 位於細胞核中，DNA 一圈圈纏繞於組蛋白上，形成具有高級結構的染色體。故長久以來，普遍認為核 DNA 全部位於染色體中。但是，新研究指出，在腫瘤細胞中，基因卻可能在染色體上或染色體外的環狀 DNA（circular extrachromosomal DNA，ecDNA）上擴增。
早在 2014 年，來自加州大學聖路易斯分校路德維（Ludwig）癌症研究所的 Paul Mischel 與同事就在 《Science》發表了發現 ecDNA 在一種稱為膠質母細胞瘤（glioblastoma）的腦腫瘤中扮演著重要的角色，而這種腦腫瘤對某些藥物會產生抗藥性。在 2017 年 2 月 8 日，一項發表在《Nature》的新研究發現，編碼癌症基因的小片段環形 DNA 在癌細胞中比過去所知的更為常見，這可能是產生腫瘤異質性 [註 1] 的原因，導致癌症的治療變得更加困難。
註 1：
腫瘤異質性（Tumour heterogeneity）
許多類型的癌症都存在著「腫瘤異質性」，這是惡性腫瘤的一大特徵。所謂的「腫瘤異質性」指的是在腫瘤細胞生長，母細胞進行複製與分裂的過程中，子細胞產生的基因變異，使得腫瘤細胞在生長速度、侵略程度及藥物敏感度上的差異。在 1976 年 Peter Nowell 提出腫瘤異質性起源的「克隆演化」理論 (Clone Evolution)，認為連續多次的克隆是導致腫瘤基因及其他分子變異的根本原因。「克隆」是指無性繁殖，因此腫瘤發生通常只涉及體細胞而不涉及性細胞，故人體的絕大多數腫瘤都不會遺傳給後代，但腫瘤異質性卻是造成癌症治療困難重重的罪魁禍首。
一位15歲男性其膠質母細胞瘤，來源：由 Christaras A – Created myself from anonymized patient MR，CC BY 2.5，https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=1247035
新的整合技術帶領研究
此次研究，該實驗室整合幾種不同的技術（包括基因體學、生物資訊學和傳統的細胞遺傳學）開發了一個名為 ECdetect 的軟體來進行對 ecDNA 的檢測、量化和分析，分析了 17 種不同的癌細胞，首次量化 2,572 個分裂細胞中 ecDNA 的水平。這些細胞來自 117 位病人的腫瘤細胞系，8 個非癌性人類細胞樣本和 10 個永生非癌細胞系。他們在 40% 的腫瘤細胞系中發現 ecDNA。 ecDNA 在正常細胞中幾乎檢測不到，但在腫瘤內的變化很大。當他們在腦腫瘤模型中進一步研究時，發現近 90％ 的來自患者的腦部腫瘤細胞都含有 ecDNA。 Mischel 表示：「觀察到的致癌基因都在 ecDNA 上或 ecDNA 和染色體上擴增，而非在正常染色體的位置，而且， ecDNA 或許遠比我們想像中的常見與重要。」
既然 ecDNA 的發現如此重要，許多人肯定相當好奇為什麼過去長久以來的研究中，並未對此一領域多加探究?
其實，早在 1962 年，就有科學家描述了疑似腫瘤細胞於 ecDNA 的存在，並在 1965 年正式確認 ecDNA 存在於腫瘤細胞中。雖然目前對基因體研究的分辨率相當高，但序列分辨率的提升卻犧牲了空間分辨率。過去對癌症的研究多從致癌基因是如何運作著手，對於該基因的位置通常較不重視，因此往往並不清楚分析出來的某一段序列，是位於基因體的什麼位置；加上缺乏從前量化 ecDNA 的工具，所以 ecDNA 在過去被歸類為對癌症研究的發展無關緊要。然而，此最新研究發現編碼腫瘤基因的小片段環狀 DNA 在腫瘤細胞中非常常見，這可能是產生腫瘤異質性並導致晚期腫瘤難以治療的關鍵原因。Eli Lilly 全球腫瘤發展負責人 Levi Garraway 即表示，這項研究說明腫瘤如何改變他們的基因組合，變得更具侵略性並適應抗癌的治療。
ecDNA 是腫瘤治療的極大挑戰
為什麼攜帶原癌基因的 ecDNA 對腫瘤治療來說，是極大的挑戰呢? 原來，ecDNA 並不像一般染色體，當腫瘤細胞進行分裂時， ecDNA 是「隨機」進入子細胞中，在經過多次有絲分裂 (mitosis) 後，子細胞群體的原癌基因拷貝數的多樣性迅速增長、離散程度增加，進而在短時間內獲得更多的基因型，並迅速演化，使腫瘤中細胞的異質性也越高。這樣的細胞多樣性，能夠使腫瘤對藥物的耐受性有所提升，也因此加深了治療的難度。
領導更有效的診斷與預後
因 ecDNA 和其他腫瘤細胞染色體中的相同基因相比，在癌細胞的生長、異質性以及耐藥性上至關重要，Mischel 表示：「了解腫瘤細胞如何發展，以及如何增加其驅動因子的拷貝數和變異性，可能為癌症基礎生物學及尋找治療靶點提供一些重要線索。」他們的團隊正努力朝發掘 ecDNA 產生的過程與維持的分子機制，並進一步探討其如何影響腫瘤內部變化，其望能透過了解這些潛伏的循環在癌症的進化中的作用，來改變科學家對於腫瘤進化的理解、或能夠提出關鍵的線索，幫助我們理解癌症的發生機制以及開發新型標靶治療方法，提供更好的途徑來製作有效的診斷和預後工具。
文 / Miggy Chang
延伸閱讀：中研院 劉扶東副院長：淺談精準醫學免疫療法治療癌症的可能性©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫：service@geneonlineasia.com
