发现新线索!造成肿瘤异质性和耐药性的 ecDNA

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在医学发展迅速的今日,许多慢性疾病如心脏疾病和中风的死亡率已逐渐降低,但在癌症治疗方面,尽管投入了相当多的研究经费与努力,但进展仍十分有限。在美国,每年约有 170 万人癌症确诊,更有约 60 万人死于癌症。目前一般认为癌症的形成,起源于细胞增殖的原癌基因突变而过度表现,或抑制细胞增殖的抑癌基因突变或缺失而失去功能,造成细胞过度生长而缺乏负向调控。然而,最新发表在《Nature》上的研究,或许可以协助科学家们在肿瘤治疗上另辟新的战场。

ecDNA - 顽抗的治癌对手

癌症如此棘手的主因,是由于现今尚未完全了解引发癌症的深层分子机制。人体有 23 对染色体,绝大多数 DNA 位于细胞核中,DNA 一圈圈缠绕于组蛋白上,形成具有高级结构的染色体。故长久以来,普遍认为核 DNA 全部位于染色体中。但是,新研究指出,在肿瘤细胞中,基因却可能在染色体上或染色体外的环状 DNA(circular extrachromosomal DNA,ecDNA)上扩增。

早在 2014 年,来自加州大学圣路易斯分校路德维(Ludwig)癌症研究所的 Paul Mischel 与同事就在 《Science》发表了发现 ecDNA 在一种称为胶质母细胞瘤(glioblastoma)的脑肿瘤中扮演着重要的角色,而这种脑肿瘤对某些药物会产生抗药性。在 2017 年 2 月 8 日,一项发表在《Nature》的新研究发现,编码癌症基因的小片段环形 DNA 在癌细胞中比过去所知的更为常见,这可能是产生肿瘤异质性 [注 1] 的原因,导致癌症的治疗变得更加困难。

注 1:
肿瘤异质性(Tumour heterogeneity)

许多类型的癌症都存在着“肿瘤异质性”,这是恶性肿瘤的一大特征。所谓的“肿瘤异质性”指的是在肿瘤细胞生长,母细胞进行复制与分裂的过程中,子细胞产生的基因变异,使得肿瘤细胞在生长速度、侵略程度及药物敏感度上的差异。在 1976 年 Peter Nowell 提出肿瘤异质性起源的“克隆演化”理论 (Clone Evolution),认为连续多次的克隆是导致肿瘤基因及其他分子变异的根本原因。“克隆”是指无性繁殖,因此肿瘤发生通常只涉及体细胞而不涉及性细胞,故人体的绝大多数肿瘤都不会遗传给后代,但肿瘤异质性却是造成癌症治疗困难重重的罪魁祸首。

一位15岁男性其胶质母细胞瘤,来源:由 Christaras A - Created myself from anonymized patient MR,CC BY 2.5,https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=1247035

一位15岁男性其胶质母细胞瘤,来源:由 Christaras A – Created myself from anonymized patient MR,CC BY 2.5,https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=1247035

新的整合技术带领研究

此次研究,该实验室整合几种不同的技术(包括基因体学、生物资讯学和传统的细胞遗传学)开发了一个名为 ECdetect 的软件来进行对 ecDNA 的检测、量化和分析,分析了 17 种不同的癌细胞,首次量化 2,572 个分裂细胞中 ecDNA 的水平。这些细胞来自 117 位病人的肿瘤细胞系,8 个非癌性人类细胞样本和 10 个永生非癌细胞系。他们在 40% 的肿瘤细胞系中发现 ecDNA。 ecDNA 在正常细胞中几乎检测不到,但在肿瘤内的变化很大。当他们在脑肿瘤模型中进一步研究时,发现近 90% 的来自患者的脑部肿瘤细胞都含有 ecDNA。 Mischel 表示:“观察到的致癌基因都在 ecDNA 上或 ecDNA 和染色体上扩增,而非在正常染色体的位置,而且, ecDNA 或许远比我们想像中的常见与重要。”

既然 ecDNA 的发现如此重要,许多人肯定相当好奇为什么过去长久以来的研究中,并未对此一领域多加探究?

其实,早在 1962 年,就有科学家描述了疑似肿瘤细胞于 ecDNA 的存在,并在 1965 年正式确认 ecDNA 存在于肿瘤细胞中。虽然目前对基因体研究的分辨率相当高,但序列分辨率的提升却牺牲了空间分辨率。过去对癌症的研究多从致癌基因是如何运作着手,对于该基因的位置通常较不重视,因此往往并不清楚分析出来的某一段序列,是位于基因体的什么位置;加上缺乏从前量化 ecDNA 的工具,所以 ecDNA 在过去被归类为对癌症研究的发展无关紧要。然而,此最新研究发现编码肿瘤基因的小片段环状 DNA 在肿瘤细胞中非常常见,这可能是产生肿瘤异质性并导致晚期肿瘤难以治疗的关键原因。Eli Lilly 全球肿瘤发展负责人 Levi Garraway 即表示,这项研究说明肿瘤如何改变他们的基因组合,变得更具侵略性并适应抗癌的治疗。

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延伸阅读:胞外体与癌症系列专文(一) 癌症的先锋特攻队 – 胞外体

ecDNA 是肿瘤治疗的极大挑战

为什么携带原癌基因的 ecDNA 对肿瘤治疗来说,是极大的挑战呢? 原来,ecDNA 并不像一般染色体,当肿瘤细胞进行分裂时, ecDNA 是“随机”进入子细胞中,在经过多次有丝分裂 (mitosis) 后,子细胞群体的原癌基因拷贝数的多样性迅速增长、离散程度增加,进而在短时间内获得更多的基因型,并迅速演化,使肿瘤中细胞的异质性也越高。这样的细胞多样性,能够使肿瘤对药物的耐受性有所提升,也因此加深了治疗的难度。

领导更有效的诊断与预后

因 ecDNA 和其他肿瘤细胞染色体中的相同基因相比,在癌细胞的生长、异质性以及耐药性上至关重要,Mischel 表示:“了解肿瘤细胞如何发展,以及如何增加其驱动因子的拷贝数和变异性,可能为癌症基础生物学及寻找治疗靶点提供一些重要线索。”他们的团队正努力朝发掘 ecDNA 产生的过程与维持的分子机制,并进一步探讨其如何影响肿瘤内部变化,其望能透过了解这些潜伏的循环在癌症的进化中的作用,来改变科学家对于肿瘤进化的理解、或能够提出关键的线索,帮助我们理解癌症的发生机制以及开发新型标靶治疗方法,提供更好的途径来制作有效的诊断和预后工具。

文 / Miggy Chang

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