MDA-7/IL24 武装 T 细胞如何增强癌症免疫治疗火力?

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嵌合抗原受体 T 细胞(chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T)疗法虽在血癌、淋巴癌表现亮眼,但在固态瘤治疗上仍卡关。因为构成这些肿瘤细胞并不完全相同,进而阻碍了工程化 T 细胞的辨识和攻击。

维吉尼亚联邦大学 Massey 医学中心的研究团队借由基因编辑产生一种新型武装 T 细胞,它能表现黑色素瘤分化相关基因-7(Melanoma differentiation–associated gene-7, MDA-7)/ IL24 蛋白(MDA-7/IL24),然后在多种癌细胞内产生氧化压力损伤(oxidative stress),并阻断癌细胞从血管取得的养分,使其死亡。相关研究刊登于《Cancer Research》。

2 大抗癌优势

MDA-7/IL24 武装 T 细胞有 2 个治疗优势,一是能降低免疫疗法只标靶单一位点而使癌细胞难以侦测的风险,譬如肿瘤的抗原阴性复制体(antigen-negative tumor clone)或让缺乏该标靶位点的癌细胞存活,二是避免受肿瘤诱导免疫编辑(induced tumor immunoediting)产生的抗原缺失(antigen loss)降低治疗效益。

在细胞实验中,MDA-7 / IL-24 与 T 细胞表面的受体结合,并指示它们制造和释放更多复制的 MDA-7/IL-24 蛋白。该蛋白接触到健康细胞时不会启动攻击机制,但若接触到癌细胞,则会释放氧化压力进行攻击,使原位癌细胞与转移的远端癌细胞死亡。多次运作下,人体免疫系统会产生记忆 T 细胞,使癌症复发时能更快灭除。另一方面,MDA-7/IL24 会抑制癌细胞索取养分的血管生成,使其无法扩散与恶化。

值得注意的是,除了编辑 T 细胞本身之外,也可透过基因编辑增加 CAR-T 表现 MDA-7/IL-24,来增加疗效。

临床试验进程

早在 2005 年的第 1 期临床试验中,研究人员以腺病毒作为载体,将 MDA-7/IL-24 传递至 28 位受试者的固态肿瘤。结果显示,它能能抵御多种癌症,有效性为  44%,且毒性低。

维吉尼亚联邦大学 Massey 医学中心正进行临床前试验,在前列腺癌、黑色素瘤或其他转移性癌症的小鼠模型中,使用 MDA-7/IL-24 高表现 T 细胞进行治疗。结果指出,相比对照组,MDA-7/IL-24 高表现 T 细胞组更能有效减缓与抑制癌症恶化,且 T 细胞尽管在肿瘤微环境中,也能顺利存活与强化复制功能,击败癌细胞。

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参考资料:
1. Cancer Research, 2021; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2604
2. https://www.masseycancercenter.org/news/engineering-t-cells-to-attack-cancer-broadly
3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15585416/

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