先天性遗传疾病或基因变异对个人健康会有很大的影响，犹如电脑的硬件出现问题，功能理所当然会受到冲击。但近年的研究发现表观遗传 (epigenetic) 问题也会影响基因表现，犹如电脑软件失控而影响硬件的表现。目前已知和表观遗传学相关的疾病非常繁杂多样，涵盖癌症、心血管疾病、代谢失调，甚至是神经系统病变 [注 1]。随着 CRISPR 等基因编辑技术日益发达，未来可望能直接修补造成遗传疾病的基因突变，患者也将因此有机会痊愈。但对于有表观遗传疾病的患者，他们的 DNA 其实没有问题，只是因为甲基化或结构受到干扰而出现异常基因表现。这样的问题，有办法治疗吗？
表观遗传疾病的挑战：以亨丁顿舞蹈症为例
亨丁顿舞蹈症 (Huntington’s Disease) 被认为是典型表观遗传失调的神经退化性疾病，起因于第四对染色体 CAG 序列异常重复，而其病理机制除了因为突变基因产生的异常蛋白质产物会堆积在脑部并破坏神经元，亦包含表观遗传相关因素，如：
- 与神经元新生相关的基因之起动子区域 (promoter region) 发生 DNA 甲基化，导致脑部无法产生新的神经元填补遭破坏的神经细胞。
- DNA 缠绕的组蛋白 (histone) 之乙酰化受阻，进而影响基因转录和染色质重塑。
- 非编码 RNA (即不会被转译为蛋白质的 RNA 序列) 的活性改变，进而影响转录作用和转录后的相关修饰机制。
目前有愈来愈多证据显示这些表观遗传变化会改变分子机制，进而造成神经伤害并且阻碍神经元新生，最后会导致严重的脑部神经系统退化和认知功能障碍。那么，目前对于这些负面的表观遗传修饰，临床上有药物可治疗吗？
HDAC 抑制剂：备受瞩目的表观遗传修饰药物
表观遗传的变化具有可逆性，所以理论上只要能精准锁定目标基因的关键区域，投予表观遗传修饰药物就能改变基因表现状态，也因此表观遗传可能涉及的相关发病途径都可考虑做为治疗疾病的药物标的 [注 2、3]。目前关切度非常高的一系列药物，称为组蛋白去乙酰酶 (histone deacetylase, HDAC) 抑制剂 (HDAC inhibitors)，其作用原理源自组蛋白会受到乙酰化转移酶 (histone acetyltransferase, HAT) 和去乙酰酶 (histone deacetylase, HDAC) 所调控，HAT 会促进组蛋白的乙酰化而启动 DNA 转录；HDAC 则有相反的作用。是故 HDAC 抑制剂可让被抑制的基因表现活化，有机会让神经再生的基因重新启动而修补亨丁顿舞蹈症突变基因所造成的脑部破坏。另外，利用非编码 RNA (miRNA、shRNA、ss-siRNA) 选择性默化 (silence) 突变基因也是一种治疗策略，可阻止突变基因的蛋白质产物堆积而对神经细胞造成危害。许多测试这种机制的动物试验均发现异常蛋白质的聚集情形在用药后已明显减少，实验动物在运动行为能力上也有所改善。
组蛋白去乙酰酶 (histone deacetylase, HDAC) 抑制剂 (HDAC inhibitors)示意图。来源：https://www.researchgate.net/figure/256449491_fig1_Fig-1-Histone-acetyletransferase-HAT-and-histone-deacetylase-HDAC-families
心血管疾病：表观遗传治疗的终极目标
受到饮食和生活型态的影响，心血管疾病目前在世界各国的十大死因排行榜大多高居前三名。不过愈来愈多证据显示心血管疾病亦由表观遗传因素所启动，这也成为近年新兴的热门研究领域。虽然作用机制尚未厘清，但许多研究指出表观遗传的改变可能会导致动脉粥状硬化、心脏衰竭、心律不整、或其他心血管相关疾病 [注 4]。例如: 在动脉粥状硬化的病人身上经常可看到血管平滑肌细胞的雌激素受体基因 ESR1 与 ESR2 高度甲基化 [注 5、6]，而心肌病变的病人中也常会出现 AMOTL2、PECAM1、ARHGAP24 这三个与血管生成相关的基因受到不同程度甲基化而改变基因表现 [注 7]，导致末期心脏衰竭病人之血管系统及心脏发生重塑。值得大家注意的是，许多环境因子可能是表观遗传改变的推手，包括饮食、吸菸、空气污染等。孕期的饮食可能影响胎儿的特定基因之 DNA 甲基化模式，进而改变体重、血压等基因的表现。环境中的有毒金属、空气污染、和菸害也被认为会影响 DNA 的甲基化而提高心血管疾病的风险 [注 8]。举例来说，F2RL3 是个参与血小板活化、内膜增生、和发炎反应而影响心血管功能的基因，吸菸就可能会改变它的 DNA 甲基化情形，导致心血管疾病的风险提高 [注 9]。
未来展望：表观遗传不容小觑
表观遗传与各种疾病的相关性逐渐受到关注，近年也有许多药厂和生技公司着力设计参与表观遗传相关作用途径的治疗药物，基础研究和临床研究也正在蓬勃发展。未来全球表观遗传药物的市场到 2020 年时预计可达到 8.9 亿美元，而且更重要的是，由于表观遗传的相关作用在不同族群之间所造成的影响不尽相同，因此单一药物未必能在所有族群或患者发挥相同疗效，客制化治疗将会变得非常重要。由此可知，西方传统的大药厂在表观遗传药物未必能再独霸全球，亚洲新兴药厂在这个崛起的领域上若能积极投入，也可望能打下一片天。
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