最初，前列腺癌的治療策略以減少會促進癌細胞成長的雄性素（androgen）為主，當患者症狀演變成轉移性荷爾蒙抗性前列腺癌 （metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC），醫生通常會採用 Johnson & Johnson 的 Zytiga（enzalutamide）或 Astellas、Pfizer 的 Xtandi（abiraterone）等雄性素抑制劑。雖然這些藥物有其療效，但要大幅改善患者的整體存活期（overall survival, OS）仍有其限制而無法突破。
由於治療策略有限且難以診治，10% 至 20% 前列腺癌患者約 5 年內會惡化成 mCRPC，導致患者數量迅速增加。前列腺癌患者無庸置疑需要比雄性素抑制劑更能抑制癌細胞增長的創新治療策略。
在大多數前列腺癌患者可觀察到，癌細胞內的 DNA 修復基因如 BRCA1、BRCA2 等同源重組修復蛋白（homologous recombinational repair protein, HRR protein）通常受損影響修復功能，使得癌細胞只能依賴 PARP 蛋白修補 DNA 斷裂。而若能讓癌細胞內的 PARP 與 BRCA 蛋白皆失去細胞修復功能，癌細胞將步入死亡，因此因PARP 抑制劑相關研發在癌症治療中舉足輕重，廣受全球矚目。
Lynparza 第 3 期臨床試驗結果
Lynparza 是 AstraZeneca 與 Merck 聯手開發的 PARP 抑制劑，於所有 PARP 抑制劑中臨床試驗進度最快，也是第一個能降低 HRR 蛋白缺乏腫瘤中 DNA 損傷反應（DNA damage response, DDR）的標靶治療。Lynparza 已於美國、歐盟、日本、中國中獲得上市許可，主要作為晚期 BRCA 變異卵巢癌患者經過含鉑劑化療後的一線藥物，而該藥物目前仍於其他地區申請卵巢癌、乳癌、胰臟癌、前列腺癌的治療許可。
AstraZeneca 和 Merck 於 9 月 20 公布第 3 期臨床試驗 PROfound 結果，先前採用過 enzalutamide 和 abiraterone 且治療無效的 mCRPC患者，在使用 Lynparza（Olaparib）後，其 OS 提升。AstraZeneca 腫瘤研究與開發執行副總裁 Jose Baselga 指出，「相比採用 enzalutamide、abiraterone，Lynparza 是第一個能有效提升具 BRCA 或 ATM 基因（ataxia-telangiectasia mutated gene）變異患者生存率的 PARP 抑制劑。」
在 2020 年 5 月達到疾病無惡化存活期（progression-free survival, PSS）的主要試驗終點後，該 PARP 抑制劑成功取得美國 FDA 核准，同時也取得歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）核准歐盟地區的上市許可，以造福 BRCA1/2 基因變異且已經接受荷爾蒙試劑療法的 mCRPC 患者。
第 3 期臨床試驗結果於 2020 年歐洲醫學腫瘤學會（ESMO 2020）數位大會發布，結果指出對比 enzalutamide、abiraterone，BRCA 1/2 或 ATM 基因變異患者的疾病惡化風險降低 66%，而 BRCA1/2、ATM 等 12 種 HRR 基因變異患者的疾病惡化風險則降低 51%。另一方面，Lynparza 相比 enzalutamide 和 abiraterone 的死亡風險降低 31%；對比 OS 表現，儘管 66% 患者是從對照組（control arm）轉加入療程，BRCA1/2 或 ATM 基因變異患者的 OS 還是達 19.1 個月，enzalutamide、abiraterone 僅 14.7 個月來得高。
Lynparza 試驗下一步
Lynparza 出現優異的 OS 表現後，AstraZeneca 和 Merck 將對轉移性前列腺癌進行新一波試驗，其中包含第 3 期 PROpe 臨床試驗，檢測 Lynparza 搭配 abiraterone 作為轉移性荷爾蒙抗性前列腺癌一線用藥的成效，結果預計於 2021 年釋出。
默沙東醫學長暨全球臨床部門資深副總裁 Roy Baynes 表示：「PROfound 是第一個採用分子生物標記且精準確知 mCRPC 治療策略的第 3 期臨床試驗。PROfound 不僅體現基因檢測對治療 HRR 基因變異的重要性，也藉此偵測出高風險族群，更讓醫生能具備充足資訊對症下藥。種種研究都證實了 Lynparza 對轉移性荷爾蒙抗性前列腺癌患者的醫學貢獻。」
撰文：By Ruchi Jhonsa, Ph.D.
翻譯：Tyler
校閱：Thomas, Parker
參考資料：
1. https://geneonline.news/en/2020/09/22/esmo20-az-mercks-parp-inhibitor-surpasses-standard-of-care-in-prostate-cancer-trial/
2. https://www.epresspack.net/ESMO2020-phase-3-PROfound-trial/
3. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/lynparza-approved-in-the-us-for-hrr-gene-mutated-metastatic-castration-result-prostate-cancer.html
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