ESMO 2020 焦点:前列腺癌 PARP 抑制剂最新试验结果

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最初,前列腺癌的治疗策略以减少会促进癌细胞成长的雄性素(androgen)为主,当患者症状演变成转移性荷尔蒙抗性前列腺癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC),医生通常会采用 Johnson & Johnson 的 Zytiga(enzalutamide)或 Astellas、Pfizer 的 Xtandi(abiraterone)等雄性素抑制剂。虽然这些药物有其疗效,但要大幅改善患者的整体存活期(overall survival, OS)仍有其限制而无法突破。

由于治疗策略有限且难以诊治,10% 至 20% 前列腺癌患者约 5 年内会恶化成 mCRPC,导致患者数量迅速增加。前列腺癌患者无庸置疑需要比雄性素抑制剂更能抑制癌细胞增长的创新治疗策略。

在大多数前列腺癌患者可观察到,癌细胞内的 DNA 修复基因如 BRCA1、BRCA2 等同源重组修复蛋白(homologous recombinational repair protein, HRR protein)通常受损影响修复功能,使得癌细胞只能依赖 PARP 蛋白修补 DNA 断裂。而若能让癌细胞内的 PARP 与 BRCA 蛋白皆失去细胞修复功能,癌细胞将步入死亡,因此因PARP 抑制剂相关研发在癌症治疗中举足轻重,广受全球瞩目。

Lynparza 第 3 期临床试验结果

Lynparza 是 AstraZeneca 与 Merck 联手开发的 PARP 抑制剂,于所有 PARP 抑制剂中临床试验进度最快,也是第一个能降低 HRR 蛋白缺乏肿瘤中 DNA 损伤反应(DNA damage response, DDR)的标靶治疗。Lynparza 已于美国、欧盟、日本、中国中获得上市许可,主要作为晚期 BRCA 变异卵巢癌患者经过含铂剂化疗后的一线药物,而该药物目前仍于其他地区申请卵巢癌、乳癌、胰脏癌、前列腺癌的治疗许可。

AstraZeneca 和 Merck 于 9 月 20 公布第 3 期临床试验 PROfound 结果,先前采用过 enzalutamide 和 abiraterone 且治疗无效的 mCRPC患者,在使用 Lynparza(Olaparib)后,其 OS 提升。AstraZeneca 肿瘤研究与开发执行副总裁 Jose Baselga 指出,“相比采用 enzalutamide、abiraterone,Lynparza 是第一个能有效提升具 BRCA 或 ATM 基因(ataxia-telangiectasia mutated gene)变异患者生存率的 PARP 抑制剂。”

在 2020 年 5 月达到疾病无恶化存活期(progression-free survival, PSS)的主要试验终点后,该 PARP 抑制剂成功取得美国 FDA 核准,同时也取得欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)核准欧盟地区的上市许可,以造福 BRCA1/2 基因变异且已经接受荷尔蒙试剂疗法的 mCRPC 患者。

第 3 期临床试验结果于 2020 年欧洲医学肿瘤学会(ESMO 2020)数位大会发布,结果指出对比 enzalutamide、abiraterone,BRCA 1/2 或 ATM 基因变异患者的疾病恶化风险降低 66%,而 BRCA1/2、ATM 等 12 种 HRR 基因变异患者的疾病恶化风险则降低 51%。另一方面,Lynparza 相比 enzalutamide 和 abiraterone 的死亡风险降低 31%;对比 OS 表现,尽管 66% 患者是从对照组(control arm)转加入疗程,BRCA1/2 或 ATM 基因变异患者的 OS 还是达 19.1 个月,enzalutamide、abiraterone 仅 14.7 个月来得高。

Lynparza 试验下一步

Lynparza 出现优异的 OS 表现后,AstraZeneca 和 Merck 将对转移性前列腺癌进行新一波试验,其中包含第 3 期 PROpe 临床试验,检测 Lynparza 搭配 abiraterone 作为转移性荷尔蒙抗性前列腺癌一线用药的成效,结果预计于 2021 年释出。

默沙东医学长暨全球临床部门资深副总裁 Roy Baynes 表示:“PROfound 是第一个采用分子生物标记且精准确知 mCRPC 治疗策略的第 3 期临床试验。PROfound 不仅体现基因检测对治疗 HRR 基因变异的重要性,也借此侦测出高风险族群,更让医生能具备充足资讯对症下药。种种研究都证实了 Lynparza 对转移性荷尔蒙抗性前列腺癌患者的医学贡献。”

撰文:By Ruchi Jhonsa, Ph.D.
翻译:Tyler
校阅:Thomas, Parker

延伸阅读:FDA 核准 olaparib 用于 HRR 相关变异的转移性荷尔蒙抗性前列腺癌

参考资料:
1. https://geneonline.news/en/2020/09/22/esmo20-az-mercks-parp-inhibitor-surpasses-standard-of-care-in-prostate-cancer-trial/
2. https://www.epresspack.net/ESMO2020-phase-3-PROfound-trial/
3. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/lynparza-approved-in-the-us-for-hrr-gene-mutated-metastatic-castration-result-prostate-cancer.html

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