深入解析高端疫苗 EUA 審查會議：臨床數據與公衛措施的中和性決策論點

高端新冠疫苗 MVC-COV1901 於 7 月 19 日通過緊急使用授權（EUA），為臺灣首款通過授權使用的國產新冠疫苗。今天食藥物管理署（食藥署）公佈授權審查紀錄， 21 名與會專家投票通過者 3 人、有條件通過 15 人、補件再議 1 人、不通過 1 人。

審查委員來自各領域的專業，從審查報告可以看出專家從製造、臨床試驗 、藥毒理、法規與試驗倫理以及公共衛生等幾大面向做評估，涵蓋完整。

而這些意見包含贊成EUA授權委員的意見以外，也提出了多項數據上的質疑。綜合而言，通過高端疫苗獲授權委員許可原因有以下幾點：

1. 受試者沒有產生嚴重不良反應。
2. 高端試驗以部桃 AZ 試驗作為外部對照組的比較分析，在中和抗體表現上達到不劣性標準（Non-inferiority study），不劣性分析的目的為相較於優越性試驗（superiority trials) 而言，目的不在證實 A 比 B 好，而是在證明 A 不比 B 差。高端疫苗在不劣性標準比較上，根據部桃數據顯示，不比已上市的 AZ 疫苗結果所提供的保護力來得差。
3. 在疫情非常時間應該發展自己的疫苗，因此通過 EUA 之後補進行三期試驗數據。
4. 中和性抗體的產生及表現與安全性還可接受，在目前緊急情況下可接受有條件核准。

另一方面在數據上，多名專家委員在審查會議中亦對高端公布的數據提出質疑，主要為以下幾點：

對 Beta、Delta 變種病毒保護力？

高端此次送審以免疫橋接（immuno-bridging）取代第三期試驗，比較評估與已上市的 AZ 疫苗在中和抗體的表現差異。

臨床受試者血清的實驗數據顯示疫苗對 Gamma 病毒株的結果較佳，但對於 Beta、Delta 變異株保護力弱。此外，缺乏以 Delta 病毒進行動物疫苗實驗數據。專家指出高端應補上疫苗對變種病毒與抗體持續性的長期數據，就目前實驗數據結果來看，該疫苗對變種病毒 Beta 與 Delta 缺少保護力。

現有的中和抗體資料作為免疫保護力的評估是否足夠

免疫橋接試驗以中和抗體效價作為評估疫苗保護力的主要指標，但最終保護力並非全部來自中和抗體，仍有其他免疫機制與疫苗保護力有關。

目前公認評估 COVID-19 疫苗的保護力關聯指標 ( Correlates of Protection, CoP 或 Immunological Correlates of Protection, ICP)，主要是以 T 細胞反應（T cell response）結果作為依據，例如：輝瑞-BNT、AZ、莫德納等疫苗獲得 EUA 與核准均有提供 T 細胞反應數據作為主要評估指標。原因是當疫苗接種後，會誘發一連串人體免疫系統的反應機制。

非特異性免疫反應結果，主要評估疫苗的安全性 (Safety)；而特異性免疫反應用來評估疫苗的有效性（Efficacy），主要評估由 T 細胞主導的細胞型免疫機制，稱為细胞性免疫（cellular immunity），被疫苗 (外來免疫原) 刺激活化的 T 細胞可分化為不同的 T 細胞，這些不同的 T細胞分別在對抗外來病毒中的免疫戰役中擔任不同的角色，例如： 毒殺性 T 細胞會攻擊已被病毒感染的細胞，記憶性 T 細胞可記憶曾經入侵人體的外來病毒，並與輔助型 T 細胞（Th1/Th2）合作，誘發體液性免疫 (Humoral Immunity)，體液性反應所激活分化的 B 細胞，就是主要擔任產生抗體的角色，高端疫苗所評估的指標中和抗體 (neutralizing antibody)，就是由 B 細胞所分化漿細胞 (plasma cell) 所產生。

也因此，綜合 T 細胞反應的詳細數據，可以評估並推斷得知，疫苗所誘發之細胞性免疫力、體液性免疫力、中和抗體效價強弱，以及免疫記憶持續時間等等，而目前臨床試驗雖顯示高端疫苗中和抗體的幾何平均效價是 AZ 疫苗的 3.4 倍，但這次並未提出疫苗產生 T 細胞反應的相關數據，因此有 10 位委員針對這點提出意見。

疫苗產生的中和抗體效價持續性與長期保護力是否能維持

在長期保護力方面，委員提出高端目前提交臨床試驗抗體持續性證據，顯示抗體在 2 個月內可維持效用尚可接受，但施打疫苗目的為產生長期的保護力，目前尚未有足夠證據可支持。同時高端已完成的第一期臨床試驗中，接受第三劑追加施打者人數少、且與接種第二劑時間間隔長，專家指出高端應補上第一期試驗的第三劑追加數據，持續觀察 3 至 6 個月的抗體變化以評估長期保護力。

從動物試驗評估疫苗最佳劑量，恆河猴實驗佐劑量高於人體

首先在倉鼠試驗中，疫苗組倉鼠短期體重上升的原因應該明確解釋，且控制組（非病毒感染）倉鼠出現肺部發炎現象。小鼠試驗無法評估疫苗佐劑最佳劑量及疫苗最佳劑量，此外高劑量佐劑組 (adjuvant only) 即有效果，應進一步了解高劑量佐劑的機轉..等。這顯示動物實驗條件仍可進一步優化，以完善疫苗劑量選擇。

針對恆河猴動物試驗也有試驗條件不一的質疑。恆河猴試驗所使用佐劑為人體臨床試驗兩倍量，且實驗結果佐劑組與疫苗組恆河猴數目減少，都未於報告中交代原因。高劑量佐劑組是否會產生其他作用，這個目前不清楚。

此外，目前動物試驗中的數據，例如：細胞激素等，無法確認對 Th1/Th2 的免疫反應走向，以及抗體依賴性增強 (antibody dependent enhancement，ADE) ，建議需進一步釐清。抗體依賴性增強指的是疫苗誘導非中和性抗體產生，不但無法讓病毒失去感染力，且它和病毒結合後會更容易入侵人體免疫系統，形成嚴重副作用。

維持製程穩定性條件

在疫苗生產與製程方面，專家也要求高端在規模放大的生產條件上，應逐批提供 50 L 製程原料藥之唾液酸醣基化（sialylated glycan）百分比檢驗結果，唾液酸醣基化是國際法規所規定在生物製劑上的重要安定性評估指標之一，可影響免疫原性（Immunogenicity），因此高端也須提供證據說明醣基化不影響原料藥免疫原性之證據說明。

此外，委員也提出需跟進提供成品生產批次的安定性試驗數據，以做到不同批次間與不同規模間的一致性以及生產初期應逐批進行產品檢驗，符合規定者始得放行，確保用藥安全。

安全性評估以及特定族群使用建議

高端疫苗目前是獲准於 20 歲以上成人以兩劑接種，時間間隔 28 天。但目前仿單對於特殊族群（如孕婦與衰弱族群）的使用建議、以及接種後的不良反應資訊尚不充足，建議應再明列特殊案例的不良反應。

第三期試驗與接軌國際審查標準方式？

此次高端獲緊急授權許可，是考量國內近期迫切的公衛需求而接受的有條件核准。但不論扶植國產疫苗的長期趨勢，或者疫苗將來要進入國際市場的發展來看，高端後續仍須執行第三期臨床試驗，且在免疫橋接外，執行傳統療效驗證以證實疫苗保護力。一位委員直接建議政府應協助疫苗產業永續發展，甚至考慮增加疫苗開發經費，鼓勵廠商取得國際認證或查驗登記許可證。若廠商認為因經費與條件之侷限，則應俟有國際認可之 biomarker(s) 再申請為宜。

免疫橋接的設計為是將臨床試驗受試者分成兩組，一組接種已核准疫苗，一組接種試驗疫苗，之後於相同時間點抽血檢驗受試者經疫苗誘發的中和抗體效價，進行統計與比較。以間接方式收集比較臨床數據結果，以取得緊急授權核准。

高端目前已取得於巴拉圭執行第三期臨床試驗的許可，受試人數預計僅有 1000 名，不包含臺灣受試族群。專家指出應針對第三期試驗補充說明受試對象條件，並在試驗中納入追加施打第三劑保護力證據。

綜合建議

綜合以上專家建議，高端疫苗在安全性表現上可接受，副作用沒有嚴重不良反應，但單以中和抗體作為評估免疫保護力的作法有明顯缺陷，多位專家皆建議：

1. 需進一步提供 T 細胞免疫反應的相關證據，以接軌國際疫苗核准的關鍵指標。
2. 恆河猴的抗體檢測數據有持續到 32 週，應觀察在人類是否有同樣的效應，看時間較長是否依然具有保護力。
3. 未來巴拉圭臨床三期試驗應說明相關計畫。
4. 第一期臨床試驗實施第三劑追加施打時間隔久且接種人數少，應執行完整的三劑試驗規劃。
5. 仿單擬稿的不良反應資訊不明確，有特殊族群 (例如：孕婦) 有明確的使用建議。
6. 應針對變種病毒進行攻毒試驗，以佐證該疫苗對不同病毒株的保護效果、以及長期保護力。
7. 第一期臨床試驗中觀察到部分受試者有 ANA (antinuclear antibody) 陽性之現象，雖目前處於低濃度且無症狀，仍應持續追蹤這些個案其血中 ANA 後續之數值變化，是否會引發自體免疫反應的副作用。

核准高端疫苗緊急使用權 (EUA) 是國內短期、有條件供給公衛需求的非常時期策略，因此相關臨床試驗設計與評估指標本未能完全符合現有嚴謹的法規，政府法規單位與生技公司在迫切控制疫情的狀態下，利用免疫橋接直接比對中和性抗體效價，也未嘗不是一種艱難的 ”中和性”妥協策略。在國內第一家疫苗EUA通過後，將面對更多的挑戰與帶來更多問題需提前部署，例如：量產的品質與安全性、對之後更多變種病毒株的保護力、臨床三期試驗的設計、如何通過國際法規的核可，國際疫苗護照的認可，以及普遍施打後對國人所產生的實際保護力、副作用等等，都需要值得妥善規劃與建立長期的各項應對策略。

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參考資料：
1. 食藥署公告新冠肺炎疫苗專家審查會議紀錄 https://www.fda.gov.tw/TC/newsContent.aspx?cid=4&id=t600471
2. https://www.cde.org.tw/Content/Files/News/%E5%9C%8B%E7%94%A2COVID-

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