深入解析高端疫苗 EUA 审查会议：临床数据与公卫措施的中和性决策论点

高端新冠疫苗 MVC-COV1901 于 7 月 19 日通过紧急使用授权（EUA），为台湾首款通过授权使用的国产新冠疫苗。今天食药物管理署（食药署）公布授权审查纪录， 21 名与会专家投票通过者 3 人、有条件通过 15 人、补件再议 1 人、不通过 1 人。

审查委员来自各领域的专业，从审查报告可以看出专家从制造、临床试验 、药毒理、法规与试验伦理以及公共卫生等几大面向做评估，涵盖完整。

而这些意见包含赞成EUA授权委员的意见以外，也提出了多项数据上的质疑。综合而言，通过高端疫苗获授权委员许可原因有以下几点：

1. 受试者没有产生严重不良反应。
2. 高端试验以部桃 AZ 试验作为外部对照组的比较分析，在中和抗体表现上达到不劣性标准（Non-inferiority study），不劣性分析的目的为相较于优越性试验（superiority trials) 而言，目的不在证实 A 比 B 好，而是在证明 A 不比 B 差。高端疫苗在不劣性标准比较上，根据部桃数据显示，不比已上市的 AZ 疫苗结果所提供的保护力来得差。
3. 在疫情非常时间应该发展自己的疫苗，因此通过 EUA 之后补进行三期试验数据。
4. 中和性抗体的产生及表现与安全性还可接受，在目前紧急情况下可接受有条件核准。

另一方面在数据上，多名专家委员在审查会议中亦对高端公布的数据提出质疑，主要为以下几点：

对 Beta、Delta 变种病毒保护力？

高端此次送审以免疫桥接（immuno-bridging）取代第三期试验，比较评估与已上市的 AZ 疫苗在中和抗体的表现差异。

临床受试者血清的实验数据显示疫苗对 Gamma 病毒株的结果较佳，但对于 Beta、Delta 变异株保护力弱。此外，缺乏以 Delta 病毒进行动物疫苗实验数据。专家指出高端应补上疫苗对变种病毒与抗体持续性的长期数据，就目前实验数据结果来看，该疫苗对变种病毒 Beta 与 Delta 缺少保护力。

现有的中和抗体资料作为免疫保护力的评估是否足够

免疫桥接试验以中和抗体效价作为评估疫苗保护力的主要指标，但最终保护力并非全部来自中和抗体，仍有其他免疫机制与疫苗保护力有关。

目前公认评估 COVID-19 疫苗的保护力关联指标 ( Correlates of Protection, CoP 或 Immunological Correlates of Protection, ICP)，主要是以 T 细胞反应（T cell response）结果作为依据，例如：辉瑞-BNT、AZ、莫德纳等疫苗获得 EUA 与核准均有提供 T 细胞反应数据作为主要评估指标。原因是当疫苗接种后，会诱发一连串人体免疫系统的反应机制。

非特异性免疫反应结果，主要评估疫苗的安全性 (Safety)；而特异性免疫反应用来评估疫苗的有效性（Efficacy），主要评估由 T 细胞主导的细胞型免疫机制，称为细胞性免疫（cellular immunity），被疫苗 (外来免疫原) 刺激活化的 T 细胞可分化为不同的 T 细胞，这些不同的 T细胞分别在对抗外来病毒中的免疫战役中担任不同的角色，例如： 毒杀性 T 细胞会攻击已被病毒感染的细胞，记忆性 T 细胞可记忆曾经入侵人体的外来病毒，并与辅助型 T 细胞（Th1/Th2）合作，诱发体液性免疫 (Humoral Immunity)，体液性反应所激活分化的 B 细胞，就是主要担任产生抗体的角色，高端疫苗所评估的指标中和抗体 (neutralizing antibody)，就是由 B 细胞所分化浆细胞 (plasma cell) 所产生。

也因此，综合 T 细胞反应的详细数据，可以评估并推断得知，疫苗所诱发之细胞性免疫力、体液性免疫力、中和抗体效价强弱，以及免疫记忆持续时间等等，而目前临床试验虽显示高端疫苗中和抗体的几何平均效价是 AZ 疫苗的 3.4 倍，但这次并未提出疫苗产生 T 细胞反应的相关数据，因此有 10 位委员针对这点提出意见。

疫苗产生的中和抗体效价持续性与长期保护力是否能维持

在长期保护力方面，委员提出高端目前提交临床试验抗体持续性证据，显示抗体在 2 个月内可维持效用尚可接受，但施打疫苗目的为产生长期的保护力，目前尚未有足够证据可支持。同时高端已完成的第一期临床试验中，接受第三剂追加施打者人数少、且与接种第二剂时间间隔长，专家指出高端应补上第一期试验的第三剂追加数据，持续观察 3 至 6 个月的抗体变化以评估长期保护力。

从动物试验评估疫苗最佳剂量，恒河猴实验佐剂量高于人体

首先在仓鼠试验中，疫苗组仓鼠短期体重上升的原因应该明确解释，且控制组（非病毒感染）仓鼠出现肺部发炎现象。小鼠试验无法评估疫苗佐剂最佳剂量及疫苗最佳剂量，此外高剂量佐剂组 (adjuvant only) 即有效果，应进一步了解高剂量佐剂的机转..等。这显示动物实验条件仍可进一步优化，以完善疫苗剂量选择。

针对恒河猴动物试验也有试验条件不一的质疑。恒河猴试验所使用佐剂为人体临床试验两倍量，且实验结果佐剂组与疫苗组恒河猴数目减少，都未于报告中交代原因。高剂量佐剂组是否会产生其他作用，这个目前不清楚。

此外，目前动物试验中的数据，例如：细胞激素等，无法确认对 Th1/Th2 的免疫反应走向，以及抗体依赖性增强 (antibody dependent enhancement，ADE) ，建议需进一步厘清。抗体依赖性增强指的是疫苗诱导非中和性抗体产生，不但无法让病毒失去感染力，且它和病毒结合后会更容易入侵人体免疫系统，形成严重副作用。

维持制程稳定性条件

在疫苗生产与制程方面，专家也要求高端在规模放大的生产条件上，应逐批提供 50 L 制程原料药之唾液酸糖基化（sialylated glycan）百分比检验结果，唾液酸糖基化是国际法规所规定在生物制剂上的重要安定性评估指标之一，可影响免疫原性（Immunogenicity），因此高端也须提供证据说明糖基化不影响原料药免疫原性之证据说明。

此外，委员也提出需跟进提供成品生产批次的安定性试验数据，以做到不同批次间与不同规模间的一致性以及生产初期应逐批进行产品检验，符合规定者始得放行，确保用药安全。

安全性评估以及特定族群使用建议

高端疫苗目前是获准于 20 岁以上成人以两剂接种，时间间隔 28 天。但目前仿单对于特殊族群（如孕妇与衰弱族群）的使用建议、以及接种后的不良反应资讯尚不充足，建议应再明列特殊案例的不良反应。

第三期试验与接轨国际审查标准方式？

此次高端获紧急授权许可，是考量国内近期迫切的公卫需求而接受的有条件核准。但不论扶植国产疫苗的长期趋势，或者疫苗将来要进入国际市场的发展来看，高端后续仍须执行第三期临床试验，且在免疫桥接外，执行传统疗效验证以证实疫苗保护力。一位委员直接建议政府应协助疫苗产业永续发展，甚至考虑增加疫苗开发经费，鼓励厂商取得国际认证或查验登记许可证。若厂商认为因经费与条件之侷限，则应俟有国际认可之 biomarker(s) 再申请为宜。

免疫桥接的设计为是将临床试验受试者分成两组，一组接种已核准疫苗，一组接种试验疫苗，之后于相同时间点抽血检验受试者经疫苗诱发的中和抗体效价，进行统计与比较。以间接方式收集比较临床数据结果，以取得紧急授权核准。

高端目前已取得于巴拉圭执行第三期临床试验的许可，受试人数预计仅有 1000 名，不包含台湾受试族群。专家指出应针对第三期试验补充说明受试对象条件，并在试验中纳入追加施打第三剂保护力证据。

综合建议

综合以上专家建议，高端疫苗在安全性表现上可接受，副作用没有严重不良反应，但单以中和抗体作为评估免疫保护力的作法有明显缺陷，多位专家皆建议：

1. 需进一步提供 T 细胞免疫反应的相关证据，以接轨国际疫苗核准的关键指标。
2. 恒河猴的抗体检测数据有持续到 32 周，应观察在人类是否有同样的效应，看时间较长是否依然具有保护力。
3. 未来巴拉圭临床三期试验应说明相关计画。
4. 第一期临床试验实施第三剂追加施打时间隔久且接种人数少，应执行完整的三剂试验规划。
5. 仿单拟稿的不良反应资讯不明确，有特殊族群 (例如：孕妇) 有明确的使用建议。
6. 应针对变种病毒进行攻毒试验，以佐证该疫苗对不同病毒株的保护效果、以及长期保护力。
7. 第一期临床试验中观察到部分受试者有 ANA (antinuclear antibody) 阳性之现象，虽目前处于低浓度且无症状，仍应持续追踪这些个案其血中 ANA 后续之数值变化，是否会引发自体免疫反应的副作用。

核准高端疫苗紧急使用权 (EUA) 是国内短期、有条件供给公卫需求的非常时期策略，因此相关临床试验设计与评估指标本未能完全符合现有严谨的法规，政府法规单位与生技公司在迫切控制疫情的状态下，利用免疫桥接直接比对中和性抗体效价，也未尝不是一种艰难的 ”中和性”妥协策略。在国内第一家疫苗EUA通过后，将面对更多的挑战与带来更多问题需提前部署，例如：量产的品质与安全性、对之后更多变种病毒株的保护力、临床三期试验的设计、如何通过国际法规的核可，国际疫苗护照的认可，以及普遍施打后对国人所产生的实际保护力、副作用等等，都需要值得妥善规划与建立长期的各项应对策略。

延伸阅读：攻占新冠疫苗与治疗双市场！日本塩野义启动新冠口服药物研发

参考资料：
1. 食药署公告新冠肺炎疫苗专家审查会议纪录 https://www.fda.gov.tw/TC/newsContent.aspx?cid=4&id=t600471
2. https://www.cde.org.tw/Content/Files/News/%E5%9C%8B%E7%94%A2COVID-

©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因线上版权所有 未经授权不得转载。合作请联系：service@geneonlineasia.com