癌症的早期发现早期治疗可以提升患者存活率。但是癌症早期没有任何病状，若非特别做专门的检查根本难以早期发现，使得病人往往错失良机。
今年八月，日本国立癌症研究中心声明，将开始液态生物检体 (liquid biopsy) 的临床研究，将同研究中心开发的技术实际利用于筛检癌症病患。此项液态生物检体技术的广泛应用，将可以达到“超早期”发现，在癌症病状发生前提早进行治疗。
日本国立癌症研究中心。摄影 / 基因线上
日本国立癌症研究中心从 2014 年开始着手于液态生物检体检验技术的开发，由胞外体 (exosomes) 与生物检体的权威 ── 落谷孝広教授（Dr. Takahiro Ochiya，以下简称落谷教授）带领的研究团队主导，利用其研究中心生物数据库中存有的癌症病患血清，从血液中寻找癌症早期发现的标靶 microRNA。如同计画预期，这项技术即将达到实用化，并且预计在三年内，普遍推广于个人定期健康检查的项目当中。此次专访中，我们特地来到位于东京都中心的国立癌症研究中心访问落谷教授，一探日本液态生物检体技术的发展。
从基础研究中寻找关键的生物标记
日本国立癌症研究中心是日本在癌症临床治疗与研究的第一前线。同研究中心不仅是日本最大的癌症研究中心，也是日本国内专治癌症病患最大的医疗中心，横跨学术研究与临床的两大领域，扮演重要的双重角色。从基础研究到新疗法开发，再从临床试验到临床结果分析，国立癌症研究中心试图从多方面的角度来了解癌症，并提供最先端的治疗方法。
落谷教授说：“我们有团队专门针对致癌基因或蛋白质的调节机制，也有团队专研各种治疗方式在不同病患上为何有不同效果。有研究抗癌药物抗药性的研究团队，也有专门分析癌症治疗与病患心理状态（psycho-oncology）的关联性。”
虽然近年来许多研究都积极寻找新的治疗标靶，但是新药开发仍相当困难。尤其是附带的严重副作用，及长期使用后抗药性的产生等，都是不可忽视的问题。这几年来基因体研究开始收成，新药开发的重心也从传统化疗及抗体药物，逐渐转移到以基因体基础研究为主的新药开发。尤其，目前已有许多研究指出各种癌症都有特定的基因突变，因此只要能有效抑制这些癌化机制，都会成为新药的候补之一。虽然这样的方式，比起传统化疗来的有效，但抗药性与癌症复发 (recurrence) 仍然不可避免。而且，标靶治疗的方式，在治疗开始时，虽然能够有效达到治疗效果，但是一旦抗药性产生并复发时，患者将面临无药可选的状况，对患者而言是更严重的问题。
“因为新药开发困难重重，我的研究团队主要的概念是从基础研究中寻找新的标记物 (biomarker)，利用液态生物检体的技术，从血液检查达到癌症超早期发现的目标。”落谷教授表示：“我们的研究专题以血液中的 microRNA 为主，加上国立癌症研究中心的蛋白体中心（Proteomics Center）也是协力单位之一，共同合作寻找血液中的癌症标记物。”
从一滴血液，超早期发现 13 种癌症
“液态生物检体的技术开发”从 2014 年开始为期五年的国家研究计画，明年即将迈向第五年。落谷教授从头细细道来这项计画的历程：“我们从研究中心生物数据库存的 40000 个临床检体开始，寻找 13 种癌症中特有的 circulating micro RNA。在第一阶段，我们就找到了大约 100 种 microRNAs，计画初期的结果如预期般顺利。”但是生物数据库存的检体毕竟不够新鲜，microRNA 就算保存在极低温状态下也仍无法避免被分解。“最理想的实验设定是，使用新采样的检体分析血液中含有的 microRNA 是否与初期结果呼应，这样才能达到临床应用的目标”。今年八月，在病患的同意下，国立癌症研究中心开始实施采样。“现在，我们正在分析每一种癌症（共 13 种）各有约 180 – 280 个新鲜检体，加上正常男性与女性各 200 位捐赠者。目前的分析结果与计画初期的结果一致，相信不久就能确定可用来筛检癌症的 microRNA 了”他说。
三年内，液态生物检体筛检将纳入定期健检
在日本，其实只有人口的 2~3 成有定期接受健康检查。而在检查项目中，只有检查五种癌症，例如：乳房Ｘ光摄影(乳癌)、胃镜(胃癌)、以及大肠镜(大肠癌)。这些都是几十年来普遍的检查方式，既能提早发现，准确度也高。“但是接受检查的却只有人口的 2~3 成，且为了接受检查，可能还必须特地到特约医院，非常花钱花时间又不方便！”落谷教授指出日本生活模式的常态，接着说：“所以我们的目标是在三年内，让液态生物检体的筛检成为健康检查的其中一环。抽血本就是健康检查的项目，而我们只需要利用数滴血液，便能够一次筛检 13 种癌症，提供大众有效率又可靠的检验方式。”
落谷孝広教授。摄影 / 基因线上
液态生物检体的经济效益：从 18000 美元医疗费降低到 100 美元？！
在未来的日本，两个人之中有一个人将被诊断为癌症患者。庞大的医药费与只增不减的癌症人口，日本政府推算，在 2025 年，日本医疗支出将高达 500 亿美元（约 56 兆日圆）。降低医疗支出无疑是国家的一大课题，为了推广液态生物检体，落谷教授与其团队也以直肠癌为例，推算这项技术所能带来的经济效益。落谷教授推衍：“一个成人若被诊断为第三期或第四期直肠癌，并入院接受治疗的话，其平均医疗费用估计约 18000 美元。但是，若利用液态生物检体的技术筛检，病人极可能在直肠癌超早期的阶段就发现并接受治疗，如此一算，一次抽血及 microRNA 筛检约 $20，接受大肠镜瘜肉切除术约 $30，术后病理检查约 $10，之后同样用 microRNA 筛检持续三年追踪花费约 $30，可见早期发现早期治疗的医疗费将可能降低到 100 美元。”对患者而言，不单医疗费用下降，少了化放疗的副作用，也减轻了患者的身体负担，一举数得。
最后，落谷教授提到未来更长远的目标：开发胞外体分离技术 (exosome-separation technology)。近年的研究指出，大部分分泌在血液中的 microRNA 都是包含在胞外体内；癌细胞正好利用胞外体及包含在其中的 microRNA 当作癌细胞的生存机制，避免被免疫细胞排除或用来控制周围其他细胞，并得以潜伏于体内。“既然我们已经知道 microRNA 大部分都被包含在胞外体内，我们下个目标便是从癌症患者的检体中分离癌细胞的胞外体，加以研究分析。所以，胞外体分离技术的开发相当关键。”随着此技术的开发，相信日本在精准医疗领域能更上一层楼。
落谷教授曾经在研讨会中谈到，“胞外体中的 microRNA 为癌症治疗带来希望，而这个未知的‘潘朵拉的盒子’，就由我们来开启。”液态生物检体的临床应用只是日本精准医疗实现的一个开始，原本被认为是细胞垃圾袋的胞外体，摇身一变成为癌症治疗的关键，其未来的发展更令人期待。
采访、撰文 / Thomas Huang、Jane Weng
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