《专访张玉生教授》长庚癌症生物标记团队 让世界“看见台湾”

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过去,癌症主要是以组织切片的方式来诊断,随着分子诊断技术的进步,现今科学家可望透过发掘体内的基因、蛋白质等生物标记 (biomarker) 来达到癌症的早期侦测与治疗,提升病患存活率。由张玉生教授领军的长庚大学分子医学研究中心团队,长期深耕于转译医学领域,并以癌症生物标记为研究主轴。自 2005 年起,受邀加入诺贝尔得主发起的“国际癌症生物标记研发联盟”、“生物标帜计画”长达十年,并发表研究成果于国际期刊;其亮眼的表现,也开启了后续与美国国家癌症研究中心及美国癌症登月计画的合作,为全球癌症预防和治疗贡献所长。此次专访中,张玉生教授分享长庚团队如何在竞争激烈的生医领域中脱颖而出,获得国际青睐的关键,以及在资源有限的挑战下,对于人才培育的长远规划。

基础研究与临床连结 强化自己的特色

张玉生教授 (以下简称张教授) 毕业于中兴大学植物系,为美国加州大学 Davis 分校的微生物学博士,于 1986 年返台任教于长庚大学,现为长庚大学分子医学研究中心 (以下简称分医中心) 主任。张教授长期致力于探讨鼻咽癌(Nasopharyngeal Carcinoma , NPC)与 EB 病毒 (Epstein-Barr virus) 的癌症机转,并成功带领长庚团队展开长达十多年的国际交流经验。

回想起 2005 年,长庚大学分子医学研究中心成立时,张教授说:“我来的第一天,最高顾问吴德朗院长就嘱咐我,要将基础研究和临床连结,解决重要的临床问题。”当时,长庚大学希望将蛋白质体技术推广到临床,针对不同类型的癌症去测试,张教授便带领团队投入该技术的研发,也协助长庚大学建立多项核心设施与研究平台 (如蛋白质体核心实验室),并和长庚医院的临床团队进行配合。张教授表示:“长庚大学很清楚自己的特色在哪里,而且让研究与临床结合,双方都能发挥所长,也是后来我们进入 ICBC* 的关键。”

* ICBC:为诺贝尔生理医学奖得主哈维尔博士 (Lelang H. Hartwell) 在 2005 年度发起的“国际癌症生物标记研发联盟 (the International Cancer Biomarker Consortium,简称 ICBC)”。张教授带领团队于 2005 年正式拜会哈维尔博士,并获邀进入 ICBC 计画。

当时,ICBC 规定每个国家地区必须选择一个癌症项目,张教授提到:“由于我过去从事病毒研究,刚好EB病毒是鼻咽癌很重要的感染因子,当时我就选择以鼻咽癌做为台湾的研究目标。”参与 ICBC 计画的五年里,长庚团队持续投入蛋白质体学领域,致力找到重要的癌症生物标记,加上教育部五年五百亿的研究经费,协助建立相关的技术平台,让该团队能大幅进步,成果也让哈维尔博士留下深刻的印象。因此计画结束后,哈维尔博士再度邀请长庚团队加入他的另一项新计画 ──“生物标帜 (Biosigatures Initiative)”计画,专攻“解决重要的临床问题”,包含监控 (monitoring)、预测 (prediction)、或治疗目标 (therapeutic target) 等,此与长庚大学多年来的目标十分契合。

在计画进行期间,长庚团队从数千篇文献中选出五十种蛋白质分子,并从卫福部口腔癌筛检计画取得受试者唾液检体,进行验证进而建立一组四种蛋白质的组合,作为口腔癌筛检的生物标记,其研究成果也已发表于国际期刊《PNAS》,并被列为当年度的重点研究,也为长庚大学开启更多外界合作的机会。对此,张教授表示:“《PNAS》 发表的唾液研究只是我们的第一步,虽然已技转新创公司,令人振奋,但仍有改进的空间。”同时,长庚团队自行展开了十项生物标记相关计画,包括以被卫福部列入重要癌症筛检计画中的口腔癌大肠直肠癌为重点项目,期望做到疾病早期侦测,造福更多病人。

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蛋白质体技术获青睐 开启国际合作的大门

2015 年,美国国家癌症研究所 (NCI) 的“临床蛋白体肿瘤分析联盟” (The Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium, CPTAC) ,和长庚大学签署合作备忘录。该计画希望将同样的检体从基因体定序再到蛋白质体分析,以分子的角度深入了解肿瘤的发生。张教授指出:“美国研究癌症多年来,一直着重在观察基因的改变,设计许多相关药物,但却发现帮助仍有限。正逢蛋白质体技术已成熟,所以 CPTAC 计画就诞生了。”值得注意的是,CPTAC 计画开发了一项重要技术,即多重反应监测 (multiple reaction monitoring, MRM),不仅速度快,也能减少偏误。“在蛋白质体学的领域里,也是台湾最早建立 MRM 系统,当时长庚大学的余兆松老师、陈怡婷老师等许多研究人员都参与其中。”张教授说。由于在 CPTAC 计画里的优异表现,长庚大学在去年受 NCI 邀请进入美国癌症登月计画 (Cancer Moonshot)。

在与国际团队合作的过程中,张教授提到:“许多人会好奇,既然人种不同药效不同,为什么要做国际交流? 因为世界大同啊 !”张教授笑着说,“其实,药物到每个国家都要经过测试,种族不同效果也有差异,所以从基因体、蛋白质体去看,才会获得更全面的讯息。我想,这个就是我们的目标。”也因为参与 了 NCI 计画,让台湾能分析美国癌症基因体图谱计画 (TCGA) 的数据,并跟台湾的数据做比较,了解其中的异同,其实对台湾在该领域的研究有莫大的助益。

国际竞争激烈 如何跨越人才与资金的限制

随着基因科技与时俱进,世界各国无不倾力投入精准医疗。其中,张教授提到中国的大样本与预算,令她印象深刻。“大陆一做就是三千个样本,我们只有三百个,因为经费不足。像那样的实验,三百跟三千个样本,统计学上的 p 值 (p-value) 就有差异,能找到的基因子量也有所不同。还有,像《Oncotarget》期刊上每篇论文几乎都是中国人发表,因为他们的样本数很多,也有平台让年轻人参与。虽然品质是一回事,可是他们的论文量与预算真的很惊人。”而除了人口与预算的优势,中国在技术、生物资讯、定序能力也已站在世界领先地位。

面临中国的优势,张教授认为:“其实,现在做临床研究不一定要收集很多个案,只要选对对象群来观察,也很有机会,台湾还是可以找到自己的利基!”其次,人才与经费是每个研究单位都会遇到的挑战,“以台湾的私立大学来讲,经费和资源都不多,要招募与留住人才并不容易。所以从研究蛋白质体开始,长庚大学的策略就是所有的技术与资讯都是团队共享,如此一来,即使有人离开,也不会造成他负责的研究停摆。”其次,长庚分医中心营运至今,团队里也几乎都是年轻成员,张教授表示:“我们会交棒给这些年轻的计画主持人 (PI),给他们更多机会学习掌握关键技术,这样他们也会愿意留下来发展,达到双赢。

分子医学研究中心团队与张玉生教授(前排中)合影。核心实验室负责人前排右二余兆松主任(蛋白质体)、前排左二邓致刚教授(生物资讯)、中排右三刘轩助理教授(基因体)。

分子医学研究中心团队与张玉生教授(前排中)合影。核心实验室负责人前排右二余兆松主任(蛋白质体)、前排左二邓致刚教授(生物资讯)、中排右三刘轩助理教授(基因体)。来源:长庚大学提供

张教授强调,长庚大学的另一项特色,就是严谨认真的研究风气。“老师在走廊上突然遇到学生,就会问:‘进度到哪里啦?’,所以大家都不敢松懈。风气建立后,学生们都能自动自发,老师也不用天天盯着了。”她说。团队成员之一的刘轩博士也补充道:“在一些国际会议或重要场合,张老师愿意让学生站到最前线去,这其实对老师来讲需要很大的勇气。而且她不是把学生推到前面就不管,是连简报、口条、英文、讲稿等,从中一点一滴的训练,所以团队里很多人都是从长庚体系出来的。”张教授对提携后辈的不遗余力可见一斑。

最后,张教授提到长庚团队能有今天的成就,归功于和长庚医院临床团队无间的合作:“研究重要临床课题会是未来的方向,进行临床研究并不代表不重视基础研究,二者是相辅相成的,这也是长庚大学一直以来的理念。长庚医院的临床团队非常坚强,我们真的跟他们学了不少,也才能共同开创出今天的一番成绩。”台湾虽然在人口与资源上难以和中国相比,但其医疗体系在世界排名仍名列前茅,若能善用临床医疗端的优势,与基础研究互相连结,并从东亚特殊疾病下手,相信成就仍然是值得期待的!

图片来源:
首图为长庚大学张玉生讲座教授,来源:长庚大学提供。

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