阿兹海默症诊断和治疗明日之星:胞外体

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胞外体(Exosome,或称外泌体)是由细胞质膜内陷所形成直径大小 30~150 nm 的脂质双层膜小囊泡,为细胞外囊泡(Extracellular vesicles)的一种。它会携带 DNA、RNA、蛋白质、糖类、脂质等多种因子,可做为细胞间讯息传递的媒介。因此,在各种健康生理功能与疾病模型中都可发现胞外体参与其中,主要透过分子讯息传递,进而调控许多病理过程,包括多种癌症和神经退化性疾病等。

胞外体与阿兹海默症的进程

多数研究指出,β 类淀粉蛋白斑块(Beta-amyloid plaques, Aβ)的过度制造与堆积,以及 Tau 蛋白造成神经纤维纠结(Neurofibrillary tangles)的形成,会导致脑部神经细胞间的连结丧失功能,促使神经细胞凋亡,是阿兹海默症
主要致病原因之一。

另有研究显示阿兹海默症病患脑部组织的胞外体富含 Aβ 和 Tau 蛋白,推论可能与阿兹海默症发展有关。因为胞外体会携带毒性 Aβ 和高磷酸化的 Tau 蛋白(p-Tau),并在神经元细胞中传递,参与折叠错误蛋白质的聚集及累积,进而促进阿兹海默症疾病的发展。但是,胞外体同时也参与 Aβ 和高磷酸化 Tau 蛋白的清除,具有神经保护功能。研究显示,若将神经元 胞外体注入前类淀粉蛋白质(Amyloid precursor protein, APP)转基因小鼠的大脑中,将可减少 Aβ 蛋白沉积,主要是因为神经元胞外体表面的糖神经鞘脂质(Glycosphingolipids)可与 Aβ 结合,并带至小神经胶质细胞(Microglia cell)代谢清除。

胞外体可望成为阿兹海默症生物标记

由于胞外体可自血液、唾液、脑脊液、尿液等不同体液中分离出,也因为其取得的便利性及特殊结构和功能,将可作为阿兹海默症诊断的生物标记。

根据临床前研究报告指出,血液中 胞外体内的 Aβ1-42 、p-Tau 181 与 p-Tau 396可作为阿兹海默症疾病进程的生物标记,以此 ˇ 个蛋白一同用来进行阿兹海默症检测,其敏感度可达 96%。而且,随着阿兹海默症病患从无症状到确诊,其 Aβ1-42会逐渐升高,因此可作为疾病进展或治疗效果的生物标记。

胞外体具有治疗阿兹海默症潜力

胞外体原本就存在人体内,具有较高的生物相容性和低免疫反应的特性,因此可作为治疗药物或药物传输载体。

有研究指出,将间质干细胞分泌的胞外体给予阿兹海默症疾病小鼠模型,可促进其侧脑室下区的神经再生,并改善 Aβ1-42 所引起的认知功能障碍。

另一研究指出,将治疗阿兹海默症的 BACE1 siRNA 以电穿孔方式加载 RVG 基因修饰的树突细胞所分泌之胞外体中,再将此 胞外体注射入小鼠体内,可抑制 BACE1 基因与蛋白表现,以及降低小鼠大脑中的 Aβ 含量。

除了上述的 2 种特性,胞外体亦具有可通过血脑屏障和携带特定药物之特性,在阿兹海默症治疗潜力上值得期待。

延伸阅读:闪耀医药界的新星:胞外体全球发展现况与愿景

参考资料:
The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science 367, 640, 2020
Diagnostic and therapeutic potential of exosomes in Alzheimer’s disease. Journal of Neurochemistry 156, 162, 2021

作者:洪心惠 & 廖佑伦/生医商品化中心 – 药品领域
校稿:基因线上编辑部

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