外泌体 (exosome) 是细胞外囊泡 (extracellular vesicles) 的一种，其脂质双层膜囊泡内携带核酸、蛋白质、糖类、脂质等多种讯号因子，作为细胞间信号传递的媒介以调控生理与病理机制，使其成为疾病诊断与治疗研究发展受到瞩目。而外泌体特有的生物相容性以及可携带不同类型的内含物，使其具有发展为新一代药物载体的潜力。
外泌体相关技术新创公司，备受国际药厂看好
由于外泌体治疗疾病的潜力，已经吸引 Codiak BioSciences、Evox Therapeutics、Capricor、Alxerion Biotech 等新创公司投入外泌体药物及技术平台的开发。同时，外泌体领域在产学研间的技术移转或合作开发协议也持续热络进行，从 2015 年至 2021 年 5 月，外泌体市场的策略合作及授权交易案已超过 50 件。2020 年则是交易最热络的一年，不仅公开几项重大交易金额超过 37 亿美元，Eli Lilly 及 Takeda 等多间国际大药厂也相继涉足外泌体药物治疗领域。
外泌体药物新创与国际药厂间重大交易热络
2018 年 7 月 20 日，罗氏集团 (Roche) 与美国 PureTech Health 公司签署了一项为期多年的合作协议，在此合作协议中，PureTech Health 将有资格获得超过 10 亿美元的里程金及特许权使用费；PureTech 则将可传递运输核酸、胜肽及小分子的乳源外泌体 (milk-derived exosome) 技术，应用于罗氏公司的反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide) 平台，进而开发口服配方的核酸类药物。
2019 年 1 月 3 日，美国 Codiak BioSciences 和爱尔兰的 Jazz Pharmaceuticals达成 10 亿美元策略合作协议，协议将针对五个不同标靶的候选外泌体治疗方案，一起共同研究、开发和商业化。这五个标靶皆为致癌基因，并已在一些血液相关的恶性肿瘤和实体瘤中得到充分的验证；其中目前尚无药物的分子标靶包括 NRAS 和 STAT3，则将使用 Codiak 的 engEx 外泌体技术平台进行开发。Codiak 拥有的 engEx 平台技术，主要利用外泌体可作为载体的特性，将一系列治疗药物包括小分子、蛋白质、胜肽、细胞激素和核酸，精确表现于外泌体的表面或内腔，将可改变或增强递送至特定细胞类型的趋向性。
2020 年 3 月 26 日，英国 Evox Therapeutics 与日本 Takeda 制药公司达成 8.82亿美元的交易，主要将利用 Evox Therapeutics 的生物分子工程技术和药物载体策略，合作开发外泌体传输技术运用于五项罕见疾病适应症的蛋白质替代疗法和mRNA 治疗方法，其中包括治疗 C 型尼曼匹克氏症 (Niemann–Pick disease， type C) 的临床前研究等。
2020 年 6 月 9 日，英国 Evox Therapeutics 也和 Eli Lilly 达成了一项 12.3 亿美元的合作协议，希望应用 Evox Therapeutics 的 DeliverEX 外泌体传输技术，开发装载 RNA interference (RNAi) 和反义寡核苷酸之外泌体治疗药物，并用于治疗神经系统疾病。DeliverEX 外泌体药物传输平台能够修饰外泌体，并将蛋白质、RNA 药物及小分子药物加载到修饰过的外泌体中，使药物更容易进入目标器官，解决许多药物难以抵达作用目标的瓶颈。
2020 年 6 月 22 日 Sarepta Therapeutics 与 Codiak BioSciences 宣布合作研究协议， 以五个神经肌肉疾病为标的，联合开发使用外泌体递送基因疗法的新技术。利用 Codiak 的 engEx 外泌体技术平台，可以有效传递核酸、基因疗法和基因编辑载体，在神经肌肉疾病中释放内含物，而经过工程化的外泌体 (engineered exosome)，可在不诱发免疫反应的情况下发挥基因治疗的潜力。根据此协议，Codiak 将可获得高达约 7 千万美元的签约金 (upfront)、授权金与研究资助，而 Sarepta 具有开发候选药物的选择权。
2021 年外泌体药物公司之跨国策略合作授权交易持续扩大
2021 年 3 月 8 日美国的 ExonanoRNA 和韩国 MDimune 签署了一项协议，双方将合作开发应用于癌症的 siRNA 疗法。结合 ExonanoRNA 的 RNA 外泌体传输系统 ExRNP 平台技术和 MDimune 基于细胞衍生囊泡 (cell-derived vesicle) 的BioDrone 传输平台技术，推动两家公司在癌症治疗领域中传递标靶药物 (如siRNA) 的治疗应用。
2021 年 4 月 29 日美国主以研发细胞疗法及泌体药物的 Capricor Therapeutics 公司，与约翰霍普金斯大学 (Johns Hopkins University，JHU) 在慢性心衰竭以及心血管、遗传性和肌肉等领域疾病合作多年后，签署了全球独家协议，将工程化外泌体应用于 Capricor 公司的疫苗开发和治疗领域拓展。除了与 JHU 合作外，同年也与总部位于瑞士巴塞尔的 Lonza 与 Cedars-Sinai 医学中心签署杜氏肌营养不良症、新冠肺炎、心脏细胞衍生医药开发之协议。
外泌体作为药物传输载体受到国际药厂青睐
2019 至 2021 年，外泌体药物公司的交易不受新冠肺炎疫情冲击影响，交易热度依然旺盛，也更备受国际药厂注目，透过上述的重大投资交易案，也可从中看出国际药厂亦看重外泌体作为药物传输载体的潜力。外泌体作为天然细胞间讯息传递载体，富含核酸、蛋白质、脂质等各式不同的生物活性物质，相对也能包容多种药物分子结构，并具有不同分子转运特性和良好的生物相容性，这些特质让外泌体在药物载体领域中有相当大的发挥空间。近年来药物传输载体更是在极具前景、技术日渐成熟的核酸药物发展上占有一席之地，而外泌体如何更成功地在体内运送这类易被降解的核酸药物，并将核酸药物精准地、足量地传输到标的组织细胞，正是现今外泌体应用上的研发重点之一。
延伸阅读：阿兹海默症诊断和治疗明日之星：胞外体参考资料：
1. http://doi.org/10.1038/s41587-020-0725-7
2. http://www.irdirect.net/prviewer/release_only/id/4708434
3. http://www.exonanorna.com/
作者：洪心惠 & 廖佑伦，生医商品化中心 – 药品领域
校稿：基因线上编辑部
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