高龄社会浪潮席卷全球,退化性关节炎治疗需求也大增。全球首个将脂肪垫干细胞进行体外培养扩增以治疗退化性关节炎的人体试验的案例,过去是由亚东医院与艾默生医合作执行。这次亚东医院与阳明交通大学跨团队计画“开发膝关节脂肪垫干细胞辅以间叶干细胞外泌体之综合疗法”,更进一步串联临床到产业新技术开发的领先成果。
团队成功发现来自膝盖脂肪垫干细胞优异的抗发炎及促进软骨分化的能力,再创新结合具免疫调控效果的间叶干细胞外泌体(exosome),多管齐下的治疗方法以加强成效。将来他们将持续优化外泌体量产制备用的奈米电穿孔平台,目标朝提供“自体干细胞结合异体外泌体”的退化性关节炎新型治疗方向迈进。
膝盖脂肪垫干细胞用于膝关节炎治疗
亚东医院张至宏研究副院长首先介绍,目前以干细胞用于骨科软骨缺损、膝关节炎治疗主要分为两种途径:一种是以组织工程方式在体外培养出前驱软骨细胞(chondrocyte precursor),再植入关节治疗软骨缺损;另一则是在关节腔中注射干细胞,以延缓关节炎退化进展。
针对退化性关节炎,过去张副院长与艾默生医合作,带领完成以脂肪垫间质干细胞治疗的关键试验,成果现已发布在《Cytotherapy》期刊。团队于 2017-2019 年间执行试验,将取自病人膝关节的脂肪垫间质干细胞进行体外扩增培养再注射回关节腔,疗程结束后持续追踪病人的状况,观察到不管是病人的关节活动程度还是疼痛指数皆有改善。之后并成为台湾第一个通过特管办法以脂肪干细胞治疗退化性关节炎的案件。
张副院长再点出试验的重大临床贡献,在于发现取自膝盖的脂肪垫干细胞因在胚胎发育过程中与软骨细胞同源,比其他部位干细胞治疗效果更优异。借由高效价干细胞筛选平台的功能性测试下,团队再进一步指出膝盖脂肪垫干细胞不论在抗发炎或软骨分化能力指标,都较分离自皮下脂肪的干细胞表现佳。此外,膝关节的脂肪垫干细胞更可以从常规骨科手术过程中取得 ,病人不必额外开刀、甚至可以同病人两脚适用,对许多高龄病人都是福音。
细胞治疗结合外泌体双管齐下
但是膝关节炎光靠干细胞治疗仍不足,因为自体来源的细胞数量有限,且治疗效果也受细胞与个体差异影响导致品质不一。随着细胞治疗相关研究逐渐确立细胞衍生物对于治疗效果扮演重要角色,团队因此进一步发想将“外泌体”纳入研究焦点,提出在高效价干细胞生产的外泌体辅助之下,细胞治疗将能更彻底发挥作用。
国立阳明交通大学生物药学研究所黄奇英所长说明,他们采取“干细胞合并外泌体”策略来提升及维持细胞疗效。对于关节炎初期的病人,因症状较轻,可接受一次性外泌体注射的疗程,就能达到免疫调控目的。对于关节炎中期的病人,若症状较严重,则可接受干细胞结合外泌体注射的疗程。外泌体同时具备抑制排斥反应及促进软骨分化的好处,此积极治疗方式有望替代传统注射玻尿酸或 PRP 治疗。
奈米电穿孔平台提升外泌体质、量产出
为了优化外泌体制程,国立阳明交通大学生物药学研究所玉山学者李利教授结合化工与生医材料双专长,分享他研发的奈米电穿孔平台技术(nano-electroporation, NEP),有利扩大提升外泌体产量以及将来结合基因治疗应用的前景。
李教授解释奈米电穿孔平台运作原理,是将细胞放置在有奈米孔洞的硅芯片上,芯片下方则放置含有欲植入的 DNA 质体溶液。当芯片通电时,带负电的 DNA 质体会穿过孔洞进入上方细胞,而细胞在电场刺激下分泌的外泌体便可将经细胞转录、转译上述外源性 DNA 生成的 RNA 或蛋白包封进囊泡中,达到载有目标治疗分子的治疗目的。
透过奈米电穿孔平台可促进细胞产出 10-100 倍以上产量的外泌体,更值得一提的是,外泌体携带的目标 RNA 可用于特定治疗,而外泌体膜蛋白经设计后还能标靶欲传送到的目标组织。论质与量,都成功克服过去电穿孔技术生产外泌体的制程限制。
扩大瞄准宠物市场、人体中枢神经疾病与罕病适应症
随着细胞结合外泌体临床测试陆续开展,团队现阶段先锁定人体的膝关节炎适应症,同时持续拓展新型结合治疗的应用广度。例如毒理测试所使用的狗、猪等大型试验动物,也会因老化面临关节炎问题,宠物关节炎疗程即为团队下一个瞄准的立基市场。又或者外泌体可以穿过血脑屏障与结合基因治疗多项优点,是治疗中枢神经疾病或罕见疾病的利器。
尽管外泌体研发进展较细胞治疗起步得晚,但除欠缺时间累积临床经验,外泌体不论其制程便利优势、可搭配使用多样药物传输系统、各类疾病的应用潜力都已铺好路。借助细胞与外泌体相辅相成是团队的核心策略,黄所长总结期待,这将成为“下一个世纪药物开发的领头羊”。
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