癌症的先锋特攻队 – 胞外体(exosomes)
电影《星际效应》中，地球有着严重的粮食危机，太空总署NASA派出先锋部队去外太空找寻适合居住的星球，当作人类的第二个家，最后发现太空人艾德蒙斯降落的星球不论重力、空气或环境等，均和地球类似，因此展开殖民行动。其实，人类体内的肿瘤也有类似的机制，肿瘤在体内从起源处开始转移到其他部位前也会先送出类似的侦察兵，负责到其他组织进行探查或环境整顿。这些先锋部队称为“胞外体” (exosomes，或称外吐小体)，是直径30-50奈米的小包，外层裹覆著细胞膜，里面则包有糖类、脂质、蛋白质、以及调控细胞的核酸片段和讯息因子等物质。生物学家其实在30多年前已发现胞外体的存在，只是当时不了解其功能；而随近年科学技术和检测仪器的进步，研究人员才终于得以从细部窥探胞外体在体内的功能，特别是在肿瘤发展和转移过程所扮演的角色。这一切，起源于一位医师在120多年前从农业得到的启发…。
为什么某些组织比较容易发生肿瘤转移？
这个问题困扰著Stephen Paget医师许久，他在1889年提出一项可能的答案：“种子与土壤”理论。Paget医师受到农作物生长过程所启发，认为植物种子可被带到各个地方，但只有遇到合适的土壤与环境时才会萌芽茁壮；同理，肿瘤细胞在转移过程可能会跑遍全身，但只有在适合的环境才会着床发展。Paget医师分析了735例晚期乳癌病患，结果显示癌细胞转移至肝脏的比率明显高于其他器官；即使离乳房较近而血液和养分供应无虞的脾脏，转移的比率也不如肝脏高。这项研究证明肿瘤转移之目的地并不是由机率所决定，而是有某种机制在操控。而在近100年后的1980年，Ian Hart和Isaiah J. Fidler两位癌症生物学家将此概念进一步推展，先在小鼠的皮下和肌肉植入肾脏、卵巢和肺脏组织，并确保血液和养分可充分供应植入的组织，接下来再注射皮肤黑色素瘤细胞 (一种拥有高度转移能力的皮肤恶性肿瘤)。经过一段时间后，只有肺与卵巢组织受到黑色素瘤细胞侵犯，肾组织却未受到波及。这意味着癌细胞可能对于转移的组织有喜好差异，并不会随意四处蔓延。
胞外体示意图，来源：https://bmcbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12915-016-0268-z
胞外体可为肿瘤担任开路先锋
为了阐明肿瘤细胞偏好特定组织的秘密，科学家专注于研究肿瘤本体，后来陆续发现许多重要机制，包含趋化素(Chemokine)－趋化素受器系统以及肿瘤发展因子等等。所谓趋化素，就是特定组织释放出来引导特定细胞前往该组织的物质，是一种化学导航系统；在正常情况下，是身体很重要的协调与沟通机制，例如组织发生感染就可释放趋化素吸引免疫细胞前来处理。但是癌细胞若带有趋化素受器，就同样也可被趋化素吸引至对应组织进行着床。不过这样的过程比较被动，分子生物学家后来也发现癌细胞会主动分泌促进肿瘤发展的因子，可让癌细胞更容易进出血管、吸引周边发展新的血管、或是刺激组织释放更多吸引癌细胞的趋化素等等。这些因子对于癌细胞的转移效率有关键影响，但是必须要能在转移位置累积到一定浓度才能建立适合肿瘤细胞的环境，单颗癌细胞应该无法达到这样的效果，令科学家非常纳闷。最近谜底终于揭晓：原来肿瘤可先将肿瘤发展因子包在胞外体内再送出到全身各处，扮演肿瘤的分身，遇到适合的环境就可停下脚步开始打造转移基地，再回头通知肿瘤本体提供更多带有发展因子的胞外体或直接送出癌细胞。当然，已着床的癌细胞也能以同样机制呼叫肿瘤母体支援胞外体或癌细胞。
2012年，美国研究团队透过实验发现癌细胞会利用胞外体策反正常的骨髓衍生细胞，让胞外体内带有的MET蛋白质，进入骨髓衍生细胞的细胞核以增ME基因的表现，使得骨髓衍生细胞宛如迷魂一般处处配合癌细胞转移。事隔三年，同一研究团队和台大的沈汤龙副教授实验室合作，又发现了癌细胞运用胞外体的新手法，先让胞外体来到准备转移的器官，再假装攻击当地的免疫细胞，使得这些免疫细胞做出反击动作，将周遭环境营造成适合癌细胞发展的发炎状态。而人类该运什么样的尖端科技，破解癌细胞的招式，让癌症的诊断和治疗出现新的契机呢?
看完以上的介绍，如果你还想对胞外体有更进一步的了解，欢迎点以下连结：
胞外体与癌症系列专文(二)：胞外体如何协助癌细胞策反?
胞外体与癌症系列专文(三)：胞外体衍生的新兴抗癌疗法
如果对沈汤龙博士的研究有兴趣，欢迎参加亚洲最大的胞外体与液态生物检体国际研讨会。
探索园地
1. 了解胞外体从制造、运送到发挥作用的经过：
Zhang J et al. Genomics Proteomics Bioinformatics 2015; 13:17-24.
