对付更年期肥胖,阿兹海默症药物可促进脂肪代谢?

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WHO 指出“肥胖”是一种慢性疾病,长期肥胖与心血管疾病、第二型糖尿病等疾病高度相关。据统计台湾成人的肥胖盛行率为 45.4%(男性 53.4%,女性为 38.3%),其中女性停经后因贺尔蒙分泌量减少,也会增加肥胖与心血管疾病风险。

美国约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)团队发现了可以促进脂肪代谢的候选药物 PDE9 抑制剂,在小鼠模型中不论对公鼠或者更年期母鼠都有效,也就是说,不用透过额外运动或者改变生活习惯,就能降低体脂肪。研究结果发布于《Journal of Clinical Investigation》。

PDE9 抑制剂可治疗心血管疾病

PDE9 酵素出现在心脏细胞的粒线体中,它会造成高血压进而引发心血管疾病。PDE9 抑制剂作用的原理,是透过阻断 PDE9 作用,使得环磷酸鸟苷(cyclic GMP, cGMP)浓度增加,环磷酸鸟苷与心血管代谢(cardiometabolic syndrome)功能有关。

PDE9 抑制剂是一种实验性药物,辉瑞(Pfizer)曾进行临床试验以 PDE9 治疗阿兹海默症,PDE9 抑制剂也被用于治疗思觉失调症、镰刀型贫血。

改善更年期母鼠肥胖问题

这项实验设计有三组实验动物,分别是成年公鼠、母鼠、以及摘除卵巢的母鼠,母鼠摘除卵巢是为了模拟停经后的内分泌情形。在让实验动物进行 4 个月的高脂肪含量饮食,老鼠体重增加两倍后,再以 PDE9 抑制剂治疗 6-8 周。

结果显示 PDE9 抑制剂可有效降低老鼠体重:公鼠体重下降 19.5%、摘除卵巢母鼠下降 27.5%。此外,这两组实验组老鼠的心脏功能也改善,包含心脏质量增加、输血功能提升。

研究团队发现 PDE9 抑制剂作用的机制,是会活化负责调控脂肪代谢的 PRARa 蛋白,一旦 PRARa 被活化之后,能够促进体内的脂肪代谢;当 PRARa 功能异常时 PDE9 抑制剂也不会作用。

在停经之前,雌激素扮演与 PRARa 蛋白类似的作用,而这也是为什么 PDE9 抑制剂在未摘除卵巢的母鼠身上没有效果,一旦停经后 PRARa 蛋白就在脂肪代谢上扮演重要功能。

第一个能解决肥胖问题的口服药?

“目前仍没有一款药物能有效对付肥胖问题,PDE9 抑制剂口服药则能透过促进肝脏、心脏的脂肪代谢,解决肥胖引发的疾病。”此项研究负责人 David Kass 博士说道。

此项研究已经证实 PDE9 抑制剂对老鼠有效,将来将需要进一步验证在人类成年男性、更年期女性作用的效果。由于 PDE9 抑制剂已经被应用于其他疾病领域的人体试验,因此 Kass 博士认为将来用于治疗肥胖的药物应该不久就能上市,不过他也特别指出若能配合调整饮食、生活习惯,效果会更好。

延伸阅读:终结肥胖与糖尿病?将含病毒的瘦子便便移植到胖子效果如何?

参考资料:
1. Journal of Clinical Investigation, 2021; https://www.jci.org/articles/view/148798

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