美国食品及药物管理局 2023 年 12 月发布《细胞和基因治疗产品效价保证指引草案》

由于起始材料（starting material）与其作用机制的复杂性，如何评估细胞和基因治疗（Cell and Gene Therapy, CGT）产品的效价，并且确保产品效价有一致性，是一项复杂的工作。因应近年 CGT 产品的发展，美国食品及药物管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）于2023年12月28日发布《细胞和基因治疗产品效价保证指引草案》（Potency Assurance for Cellular and Gene Therapy Products Draft Guidance for Industry），旨在提供厂商基于科学与风险评估的效价确保策略，并收集业界回馈意见至2024年3月28日。业界普遍希望未来指引能对效价测试方法以及特定产品的效价评估指标做更具体的举例说明，并明确相关术语的定义。以下介绍本草案的内容与评论重点。

一、指引草案主要内容

1. 确立效价测试基准：在《细胞和基因治疗产品效价保证指引草案》中，纳入并强化了2011年发布的《细胞和基因治疗产品的效价测试指引》（Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products Guidance for Industry）中关于效价测试设计的具体建议。这些建议包括专一性、准确性和精确性等要求：
   • 专一性（Specificity）：应确保测试方法能够精确测量目标成分的效价，而不受其他成分或杂质的干扰。例如，针对某种基因治疗产品，测试方法应能准确测量该基因的表现量，而不受宿主细胞其他基因的表现影响。
   • 准确性（Accuracy）：应确保测试方法能够准确反映产品的效价。例如，在进行细胞治疗产品的效价测试时，测试结果应能准确反映细胞的治疗能力，如免疫细胞的抗癌活性。
   • 精确性（Precision）：测试方法应能够在不同批次和不同操作人员之间保持一致，确保结果的可重现性。例如，同一批次的基因治疗产品在不同实验室测试时应得到一致的效价结果。
2. 建立产品生命周期内的效价保证策略：强调在产品开发、制造和放行的各个阶段都应进行效价测试，以确保产品在整个生命周期内的一致性和安全性。这些环节包括：
   • 制程设计（Process Design）：在产品开发初期，应设计能够保证效价的制程。例如，在开发基因治疗产品时，制程设计应包括质体的制备、病毒载体的生产和纯化等步骤，每一步骤都应确保产品的效价不受影响。
   • 制程控制（Process Control）：在制造过程中，应持续监控和控制影响效价的关键参数（CPP）。例如，在细胞治疗产品的制造中，应控制细胞培养的环境参数，如温度、pH 值和培养基成分，以确保细胞的活性和效价。
   • 物料控制（Material Control）：确保所有原材料和中间体的品质和一致性。例如，在基因治疗产品的制造中，应对病毒载体的品质进行严格控制，确保其在不同批次之间的一致性。
   • 批次检测（Batch Testing）：在产品放行前，应对每一批次的产品进行效价测试，以确保其符合预期的治疗效果。例如，在放行一批新的免疫细胞治疗产品之前，应测试其对目标细胞的杀伤能力，确保达成效价目标。
3. 导入风险管理评估概念：引入了风险管理评估概念，包括根据CGT产品的作用机制、临床用途和给药途径来确定目标产品品质（Quality Target Product Profile, QTPP），识别与效价相关的关键品质因素（Critical Quality Attributes, CQA），以及影响CQA的关键制程参数（Critical Process Parameter, CPP）。
   • 目标产品品质（QTPP）：确定产品的目标品质，包括效价、安全性和有效性。例如，对于一种用于治疗遗传性疾病的基因治疗产品，QTPP可能包括目标基因的稳定表现、安全性和持久的治疗效果。
   • 关键品质因素（CQA）：识别影响产品效价的关键品质因素，这些因素必须被严格控制。例如，在细胞治疗产品中，CQA可能包括细胞的活性、纯度和表面标志物（marker）的表现。
   • 关键制程参数（CPP）：识别和控制制造过程中影响CQA的关键参数。例如，在基因治疗产品的病毒载体生产过程中，CPP可能包括病毒滴度（titer）、纯度和感染率等参数。

二、业界回馈

截至2024年3月28日的业界回馈意见，对于指引草案的批评和建议如下：

1. 过于广泛且不具体：多个制药行业团体认为指引过于笼统，未能提供如何具体进行 CGT 产品效价测试的明确指导。
2. 缺乏针对性：对于特定产品，例如细胞治疗产品的异质性，指引没有明确说明如何界定并量化关键细胞亚型（Critical Cell subtype, CCS）以进行效价评估。
3. 纳入2011年指引内容：生物技术创新组织（Biotechnology Innovation Organization, BIO）建议指引应该包含 2011 年指引中的具体建议，增加具体实例和指导。
4. 明确术语定义：国际制药工程学会（International Society for Pharmaceutical Engineering, ISPE）建议应清楚区分指引中的术语如强度（strength）、效价（potency）和生物分析（bioassay）等，并加入定义表以避免混淆。

三、结语

《细胞和基因治疗产品效价保证指引草案》为制药行业提供了一个基于科学和风险评估的效价保证框架，旨在确保 CGT 产品在整个生命周期中保持一致的效价。尽管行业对该草案提出了若干建议和批评，但这些反馈将有助于 FDA 在最终版本中进一步完善和具体化指引内容。未来的 CGT 产品开发将因这些指引而更具科学性和可预测性，从而加速创新治疗方法的推广，并增强公众对 CGT 产品的信心。

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