FDA 延长审查时间 BioMarin A 型血友病基因治疗可能推迟在美上市时间

BioMarin Pharmaceutical Inc. 近日发布关于旗下 A 型血友病基因疗法 ROCTAVIAN™ 研发进展，美国 FDA 通知将延长 ROCTAVIAN™ (valoctocogene roxaparvovec) 的生物制剂许可申请 (BLA) 审查，并将回应日期由今年 3 月 31 日推迟至 6 月 30 日。

第三期试验新数据需延长审查时间

由于 GENEr8-1 共有 134 名参与者，观察期长达 3 年，是目前血友病基因治疗中，试验规模最大且观察期最长， FDA 认定 BioMarin 新提交的第三期试验 GENEr8-1 分析结果，因为内容包含大量新数据，属于重大修正，需延长审核时程，而 BioMarin 已于先前预告可能发生此情形。

基因治疗在患者体内稳定表达重组第八凝血因子

A 型血友病系因第八凝血因子 ( Factor VIII ) 不足，导致患者无法正常凝血的出血性疾病， valoctocogene roxaparvovec 以腺病毒载体 ( adeno-associated viral vector, AAV vector) ，结合第八凝血因子序列，去除其中 B 蛋白质结构域序列，以 14 个短胺基酸链 (SQ-Linker) 取代，可促进凝血反应，并带有肝细胞选择性启动子，由肝细胞表达重组第八凝血因子。

治疗后显著改善出血率与治疗次数

GENEr8-1 是第三期开放式单臂设计试验，受试者仅需注射一次每公斤 6X1013 载体基因 (vg/kg) ，主要疗效指标为观察患者第八凝血因子活性，次要疗效指标观察每年接受第八凝血因子治疗之浓度、出血周期与治疗次数。

试验结果显示，第 3 年每年出血率 (Annualized Bleeding Rate , ABR) 的平均值/中位数为 1.4/0.0，第 4 年为 1.6/1.0， 92% 的患者在第三年末时，皆不须接受血友病预防治疗。

安全性观察方面，患者对于基因治疗耐受性良好，三年期间未有严重或致命副作用，试验过程中，没有患者产生第八凝血因子抗体、血栓或与受试药物注射相关癌症。

目前 ROCTAVIAN™ 尚有进一步试验进行中，受试对象包括体内已有 AAV5 抗体，或已有第八凝血因子抗体之严重 A 型血友病患者。

先前获得资格与核准概况

ROCTAVIAN™ 分别在 2017 与 2021 年，获得 FDA 认定突破性疗法 (Breakthrough Therapy designation) 与再生医疗先进疗法 (Regenerative Medicine Advanced Therapy designation, RMAT) 资格，并由欧洲药品管理局 EMA 与 FDA授予 A 型血友病孤儿药资格，去年 8 月获欧盟委员会 EC 授予有条件上市许可。

延伸阅读：严重 A 型血友病新药，Altuviiio 获核准每周仅需一剂

参考资料：
1. https://investors.biomarin.com/2023-03-06-BioMarin-Provides-Update-on-FDA-Review-of-ROCTAVIAN-TM-Valoctocogene-Roxaparvovec-Gene-Therapy-for-Adults-with-Severe-Hemophilia-A
2. https://investors.biomarin.com/2023-01-08-BioMarin-Announces-Stable-and-Durable-Annualized-Bleed-Control-for-ROCTAVIAN-TM-in-Largest-Phase-3-Gene-Therapy-Study-in-Adults-with-Severe-Hemophilia-A-134-Participant-Study-Met-All-Primary-and-Secondary-Efficacy-Endpoints-at-3-Year-Analysis
3. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2113708
4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34781798/