美国 FDA 发布产业指引草案,规范临床试验外部 RWD 对照试验设计

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双盲随机分派对照试验(double blind, randomized controlled trial)是临床试验最主流的研究设计,目的在于排除潜在偏差(potential bias)、增加对照组可比较性。不过并不是所有试验的样本数都够大可以进行随机分派设计,或者有时因疾病特性、伦理考量因素,仅能采取单臂(single arm)的无对照组试验,因此会仰赖外部对照数据对照比较。

近期美国 FDA 发布产业指引草案,规范临床试验外部对照试验设计,便是因应逐渐累积采用真实世界数据(Real-World Data, RWD)与真实世界证据(Real-World Evidence, RWE)作为药品疗效或安全性资料依据试验,更详尽规范外部对照的病人族群收纳标准、研究设计、及指标测量方法等,以确保数据品质。

近期回顾性研究分析 FDA 采取外部数据辅助决策

2021 年一篇研究发布于 Therapeutic Innovation & Regulatory Science 研究,探讨 FDA 使用外部对照数据辅助核准决策的文章,回顾 2000-2019 年间 45 项核准案件,FDA 采取选择外部数据进行风险利益评估,这些案例多与罕病适应症、安慰剂或没有治疗组的试验设计有严重伦理疑虑、疾病严重性等因素有关。

透过回顾性(retrospective)分析,该研究指出最常见的外部数据来源包含:外部病人病历纪录(44%),其次依序为基准控制(baseline control)(33%)、公开发表数据(11%)、先前临床研究数据(11%)。因此该文呼吁 FDA 应加速更新监管指引,特别是针对使用回顾性数据的规范,以更有效控管外部数据有效性。

FDA 发布产业指引草案要点

2 月 1 日,FDA 公告新版药品与生物制剂使用外部对照试验产业指引草案中,主要针对试验设计与外部对照试验药物有效性与安全性进行规范,列举会降低试验有效性的潜在偏差。草案提及,在外部对照试验中,根据试验 protocal 接受治疗的参与者结果,与未接受相同治疗的试验外部数据进行比较。

此次指引草案着重规范来自其他临床试验、或者真实世界数据(RWD)(如电子病历)的数据来源,而未纳入其他类型的外部数据,例如使用汇整层级(summary-level)而非个别病人层级(patient-level)资料、或者回顾性数据的研究设计与分析,也没有讨论到在传统随机分派试验中使用外部数据作为补充对照组的规范事项。另外,指引中也讨论到与 FDA 进行送件沟通、以及确保 FDA 可取得相关外部对照数据的注意事项。

参考资料:
1. https://www.fda.gov/media/164960/download
2. Ther Innov Regul Sci (2021), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8332598/
3. https://www.cde.org.tw/Content/Files/Knowledge/2022%20

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