阿兹海默症论文涉嫌造假，恐浪费巨额研究经费！

2006 年，一项关于阿兹海默症的开创性研究声称此病症很可能是由于 β 淀粉样蛋白（amyloid beta，简称 Aβ）在大脑中堆积而引起的。16 年来，该研究在科学界广为流行，也曾在多项后续研究中被引用，但如今却因为论文中图像和实验结果涉嫌造假而正遭到审查。这个涉嫌篡改研究结果的丑闻或会对医药产业造成沉重打击，因为现今业界大部分的研发计画都是以 β 淀粉样蛋白斑块在脑内堆积会引起阿兹海默症这一概念为前提。

自从涉案研究在《自然》期刊发表以来，美国国家卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）已经在阿兹海默症的研究上投放了数以十亿美元计的资金，主要是拨款予各大医疗或学术机构，以该研究的资料为基础，开展各项研究以了解阿兹海默症的根本成因。现时有数十家公司正在研发抗 Aβ 的治疗方案，一旦涉案研究的结果被证实为伪造，所有这些研究都可能要面临重大转变。

Eisai 与 Biogen 联手开发阿兹海默症新药，FDA 将于明年一月公布裁决（基因线上国际版）

曾有潜力成为世纪发现

阿兹海默症是一种会破坏脑细胞的毁灭性疾病，仅在美国就有超过 500 万名患者。由于科学界该疾病的根本成因缺乏了解，令阿兹海默症多年来一直蒙上神秘面纱。数以百计的研究人员试图找出为患者量身定制治疗方案的切入点，可是始终都徒劳无功。直到法国神经科学家 Sylvain Lesné 与他的指导教授 Karen Ashe 共同撰写涉案的研究论文，令二人成为可能是生物技术界历来最大的丑闻的主角。

该论文声称，一种名为 Aβ*56 的 Aβ 低聚物（Aβ oligomer）可能引致阿兹海默症，使患者的认知能力下降。自上世纪 80 年代以来，在大脑中堆积的 Aβ 斑块一直被认为可能是触发阿兹海默症的元凶。然而经过多年的努力，围绕这一主题的研究已经变得停滞不前，令许多研究人员怀疑自己是否走错方向。直到 Lesné 和 Ashe 的研究指出 Aβ*56 这个特定因素，令科学界再一次对以 Aβ 为重点的研究和治疗发展燃起兴趣。

Ashe 和 Lesné 以及他们这篇论文很快就声名大噪。Lesné 一方面乘势发表了另外几篇后续论文，另一方面又获得 NIH 的资助，在明尼苏达大学双城分校建立自己的实验室，以 Aβ*56 为主要研究重点。他在今年 5 月更获 NIH 提供五年的补助款，单在 2022 年就得到超过 75 万美元。

学术界和媒体对两位作者及其研究的炒作，一度令持续拼命地寻找阿兹海默症治疗方案的生医产业士气大振。该论文曾被引用近 2300 次，是阿兹海默症研究领域中被引用次数最多的论文之一。可是现在，这篇论文附上了一个免责声明。内容大致如下：

“《自然》期刊的编辑团队已经得知学术界对这篇论文中某些数据的忧虑。《自然》期刊正在对这些问题进行调查，而编辑亦将尽快作出进一步回应。同时，编辑团队建议读者在使用论文中研究的结果时应谨慎行事。”

经过几位业界专家一番追根究底，并指出涉案研究论文中的重大缺陷后，该论文曾经为阿兹海默症研究领域带来的希望可能会被逐一粉碎。

伪造图像以符合假设

针对 Lesné 涉案研究的批评可以追溯到 2013 年，当时有一位匿名使用者在科学研究和评论论坛 PubPeer 上就 Lesné 一篇在 2012 年发表的论文表达他对其内容的担忧。该评论者针对论文中用于检测蛋白质存在的印迹图像，质疑印迹的真实性，暗示作者可能篡改了图像以伪造 Aβ*56 蛋白的发现。

六年后，以检查生物医学文献中的图像篡改问题著名的荷兰微生物学家 Elisabeth Bik 在同一论坛提供罪证以回应这位匿名使用者，证实了他们的担忧。Bik 对论文中的两张图片加上了注释和标记（见下图），强调了可能曾遭篡改的可疑区域，表明这些图片可能包括重复的内容，但仍提供机会让作者回应。

Bik 对 2012 年的一篇论文中疑似照片篡改的分析，Lesné 是该论文的主要作者之一。

尽管上述的早期批评令人担忧，但这件事仍然沉寂了数年。及后另一位神经科学家对 Lesné 的研究提出质疑，令这个问题重新浮出水面。美国范德比大学（Vanderbilt University）神经内科助理教授 Matthew Schrag 在抨击美国 FDA 对阿兹海默症新药 Aduhelm 发出许可的争议性裁决以及另一个涉及 Lesné 的阿兹海默症研究丑闻后，公开指出对 Lesné 和 Ashe 的研究工作深表关注。

Schrag 最初在去年参与了一项连署请愿，要求 FDA 终止两项对由 Cassava Sciences 开发的阿兹海默症新药 Simufilam 的临床试验，理由是围绕该药物的一些研究可能涉及欺诈行为。正当 Schrag 进行更多研究以支持他对 Cassava Sciences 的指控时，他偶然发现 Lesné 的阿兹海默症研究也存在一些疑点，驱使他自行调查以查明真相。

在 Schrag 的调查中，他发现其他数十篇期刊论文的图像出现同样的差异，最明显的是可能重复的蛋白质的印迹图像有被修改过的嫌疑，而这些研究都是围绕 Lesné 在 2006 年发表的研究进行的。然而 Schrag 对此事相当谨慎，他坚称自己的发现并不是确定的，他只能利用论文中发表的图像展开调查工作。为了进行更彻底的调查，有关部门有必要取得这些研究中的所有原始照片，以进一步评估涉及图像篡改的可能性。

丑闻持续发酵，直至上月升级为公共话题，期间数十位渴望知道真相的科学家在审视 Lesné 和 Ashe 以 Aβ 为研究重点的论文找出更多破绽，或会成为证实二人造假的证据。此外，包括《科学》和《自然》两大期刊等几个不同组织也正就事件展开独立调查。Schrag 向 NIH 提交了一份吹哨者报告，而隶属美国联邦政府的 NIH 则表示将把任何可信投诉转交至美国卫生及公共服务部（Department of Health and Human Services）属下的研究诚信办公室（Office of Research Integrity）作进一步审查。

欺骗科学界的严重后果

Lesné 和 Ashe 的案件特别之处在于事件持续了很长时间而没有被注意到，并一度令淀粉样蛋白假说起死回生，更有不少阿兹海默症研究围绕着这个假说来进行。

Eisai 和 Biogen 共同开发的 Aduhelm 是近二十年来首个获美国 FDA 核准的阿兹海默症药物，该药物是针对 Aβ 引起的蛋白斑块堆积来设计，旨在结合和清除有毒的 Aβ，又以其减少大脑中 Aβ 含量的效果作为主要疗效指标。两家公司合作开发的同类型新药 Lecanemab 早前已获得 FDA 批准优先审核（Priority review）资格，并将在 2023 年 1 月公布裁决。

Aduhelm 因为缺乏积极疗效和潜在的致命副作用而饱受批评。现在，想到 Aduhelm 的失败可能是受到 16 年前一篇涉嫌造假的论文的影响，情况实在令人感到不安。

过去数十年的研究成果已表明，阿兹海默症与大脑中的 Aβ 蛋白斑块堆积有关，故此这一丑闻不一定是抗 Aβ 治疗的终点。话虽如此，如果接下来其他针对抗 Aβ 药物的三期临床试验像以前的大多数试验一样一无所获，那么先前投入的数十亿美元研究经费恐怕就会与淀粉样蛋白假说一同石沉大海了。

各项后续调查将会在未来几个月至几年内陆续展开，但其事件对科学界的影响将持续更久。这起案件是对科学界无疑是一个当头棒喝，提醒众学者要更注意学术诚信问题。

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参考资料: