血脑障壁失守？ 44 种基因能帮助癌细胞转移至脑内？

癌症脑转移通常是由循环肿瘤细胞（circulating tumor cells, CTC）转移到到脑微血管中而发生的，常见于肺癌、乳腺癌和结肠直肠癌、黑色素瘤或肾细胞癌。然而，CTC 如何通过血脑障壁（blood brain barrier, BBB）转移到脑中，是科学家极力想要厘清且解决的问题。

已知，转移性癌细胞是通过 BBB 外膜细胞（血管层）之间的密集接触以及通过这些细胞本身进入大脑的。谢切诺夫大学再生医学研究所的研究团队进行文献回顾，整理出 44 种会调控癌细胞通过 BBB 的基因或其蛋白质（下图）。

在第一种情况下，癌细胞使用一些酶或 microRNA 破坏密集接触的结构，并且增加 BBB 的通透性。其中，组织蛋白酶 S（cathepsin S）为乳癌脑转移的关键酶，分离酶（seprase）和尿激酶型血纤维蛋白溶解酶原活化因子（urokinase-type plasminogen activator, uPA）能促进黑色素瘤脑转移，胎盘生长因子（placental growth factor）促进肺癌、胃癌或大肠癌转移的发展。另外，microRNA 使癌细胞及 BBB 中的细胞和蛋白质之间进行通讯，如 miR-105 影响紧密连接蛋白-1（zonula occludens 1, ZO-1）蛋白，导致乳腺癌转移，而 miR-143-3p 能增强肺癌中的 BBB 通透性。

第二种方法是转移性癌细胞透过BBB 中细胞的细胞壁蛋白、整合素（integrins）和某些酶直接通过 BBB。在几种脑转移癌细胞中的整合素avβ3 和整合素avβ8 的含量和表现量增加，它们可能参与脑转移的形成，可望作为脑转移的生物标记。另外，在大多数黑色素瘤转移细胞产生了另一种整合素 VLA-4，它促进了癌细胞与 BBB 细胞的结合，进而帮助癌细胞进入大脑内。

该文献回顾研究不仅能帮助人们理解癌细胞转移至脑组织的过程，也将使帮助科学家开发出癌症脑转移诊断和治疗方法或预防该疾病发生的方法。同理可证，基因调控 BBB 理论也可能应用于中风、阿兹海默症等疾病诊断和治疗。

参考资料：
1. Nat Rev Dis Primers 5, 5 (2019). https://doi.org/10.1038/s41572-018-0055-y
2. Trends in Cancer (2020). DOI: 10.1016/j.trecan.2020.04.007
3. https://medicalxpress.com/news/2020-08-scientists-genes-cancer-cells-penetrate.html