基因及细胞治疗越来越贵！全球各国政府该如何因应？

随着科学的进步，基因与细胞治疗已今非昔比且已大幅改变以往癌症以及罕见疾病治疗上的困境。但面对造价越来越高的药品，各政府是否已做好准备知道如何因应，抑或是支付者与药厂是否能协议出一个合理的价格？

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各大药厂对于新创新医疗科技越来越投入，精准医疗的概念越来越普及，基因及细胞治疗因为制造过程复杂且耗资庞大，在定价时仍无法降低成本，因此越来越多的高价药品出现在市场上。以当初 Gilead 的 C 肝药 Sovaldi 以及后续 Harvani 为例，他们的价格迫使美国 FDA 召开国会听证会、审查以及引起“ 美国保险对于高药品定价是否能继续负担下去”的讨论；而随着基因与细胞治疗的发展，如果还是那么高的定价，极可能再次面临同样的审视。因此，如果不想重蹈覆辙，希望各大药厂在定价时能考虑民众或政府是否能负担的可行性，否则未来在推广药品时，即可能面对一道难以突破的城墙。

各国主管机关目前的因应措施

Jesper Jørgensen & Panos Kefalas 等人于 2021 年所发表的一篇文献探讨欧洲一些国家与美国对于基因与细胞疗法高药价的因应措施，提到各国 HTA （Health Technology Assessment, 医疗科技评估组织）以及主要付费机关面临一种可能带来终身疗效的益处，但却只有几年的临床证据，因此无法预估的终身经济效益或是疗效结果，让目前各国在是否给付高药价药品时面临许多挑战。

OBR (outcome based reimbursement) 即以治疗结果或成效为给付基础，从 10 年前发展至今，已成为许多国家针对高药价药品采用的给付方式之一，而这篇文献即以不同方式的 OBR 为基础，探讨法国、德国、西班牙、意大利、英国以及美国的应对模式。文献中主要以 Kymriah (tisagenlecleucel) 以及 Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 为例，且比较了单一付费系统 (亦即，健保单位；如欧盟) 以及多付费系统 (如美国) 以 OBR 为基础所做出的区别应对。

文献主要参考各法规单位、 HTA 单位、政府卫生单位、给付单位以及保险单位（公家以及私人）。共参考几个重点方向：

各国家所采用的付费机制
依病人治疗成效结果给付，代表需搜集真实世界证据，亦即，个别病人数据（individual patient data, IPD) 结果。
HTA 根据所产生的临床数据发展进行评估、未来给付建议以及价格调整（coverage with evidence development, CED)。
上述常会依据世代研究所提供的上市后临床数据亦或是临床试验数据分析。
多数的 HTA 组织以及主管机关对于疗效结果之成效分析较感兴趣。
使用的数据搜集数据库（如果有的话）。
给付机制结合药品成效相关规范（如果有的话）。

欧洲

在欧洲国家中，法国、德国、意大利、西班牙以及英国都有所谓的健保系统，可支付全部或大多数人民需要的医疗科技（其中包含药品、医材、术式等）。但其中意大利以及西班牙的健保给付也分由各地方政府掌管，并非统一由中央主管机构管理。而这些国家/地区都有医疗科技评估单位，负责评估新医疗科技的疗效与安全性以及建议后续给付与否。

法国

法国对于新创医疗科技最常以所谓的依据临床证据发展进行给付（coverage with evidence development，CED），亦可使用于药品上市前，给予“暂时使用许可（Autorization Temporaire d’Utilization, ATU）” 之早期可近性方案。ATU 可使药品在未上市前尚未经过 HTA 的评估和建议用于有需要的病人。在 ATU 阶段时，药厂可自由设定药价。ATU 方案可用于真实世界中搜集法国病人对此药之疗效与安全性数据，而这些数据亦被用于完善临床试验证据以供后续 HTA 审查与建议。

CED 对于药品上市后的不确定性也发挥其作用，如 Kymriah 和 Yescarta 在之前皆申请 ATU，但在后续 Transparency Committee’s (TC) 讨论时，却决定这两项药品皆需要在上市后搜集后续临床疗效与安全性数据，且分别于 28 天、100 天以及 6 个月进行。主要搜集的数据包括：存活率、恢复状况、疾病进展及不良反应。而这些数据可借由 Lymphoma Academic Research Organisation (LYSARC) 数据平台蒐集。

而像另一个药品 Zynteglo ，由于其疗效与安全性证据不足，因此 TC 要求在上市后的三年内需提供相关病人数据给 HTA 单位，同时建议应建立一个数据库收集所有法国病人的数据，其中包含病人基本资料、疗效以及长期耐受性；同时可以与法国地中海型贫血病人数据库合作以取得更多数据以利后续分析。

德国

在德国一开始 OBR 概念尚未完善，但由于基因与细胞疗法的引进促使这概念快速发展，而在德国药品上市前 12 个月，药厂有定价的自由至政府审查完毕且完成拟定价格。最近的发展即是药厂与付费者代表共同寻找以个别病人数据（IPD）作为 OBR 的证明，与此同时，主管机关更要求这些基因疗法需提供后续长期临床疗效与安全性数据以 HTA 参考。

Kymriah 和 Yescarta 就以存活率为其成效结果评估，而让德国 Verband der Ersatzkassen (VDEK) 与 Gesellschaft fur Wirtschaftlichkeit und Qualität (GWQ) 给付。同时 VDEK 也与 Zolgensma 和 Zynteglo 签署以 OBR 模式评估后进行给付。

意大利

Italian Medicines Agency (AIFA) 是主要进行 HTA 评估与建议、和法规的单位，而以 OBR 模式进行给付的已在意大利运作许久，尤其是针对高价癌症药品给付。但 Kymriah 和 Yescarta 的引进， AIFA 却采取不同的选项；一方面，针对 Yescarta ，第一次根据疗效成效给付是在治疗后180天开始；而 Kymriah 则是在第一次治疗时即给付。这代表着就算病人已开始接受 Yescarta 治疗，但未达到双方（主管机关和药厂）同意的疗效且持续长达六个月之前，药厂可能无法进帐。如同在法国 ATU 一样，意大利也有个类似的，名为 Law 648 list，如 Zolgensma 就以这样的方式申请得到暂时许可，但由于资讯不透明，从公开的资料上无法看到 IFA 是否要求该药厂提供后续的临床数据分析。

西班牙

在西班牙仅有 Kymriah 和 Yescarta 的给付可在主管机关公开资料上搜寻的到。而这两项药品的临床数据亦被收档于西班牙国家卫生服务（ Spanish National Health Service）所建立的Valtermed 数据库，以收集真实世界之临床数据。而根据 OBR 协议通过给付的两个药品，皆以个别病人数据予以分期给予回扣，与意大利相似。

英国

在英国的医疗科技评估组织，National Institute for Health and Care Excellence (NICE)，发现 Kymriah 在弥漫性大型B 细胞淋巴癌，每 QALY (quality-adjusted life year：经健康生活品质校正生命年）之递增成本效果比值（incremental cost–effectiveness ratios , ICER) 为 £42,991 至 £55,403 比该药品用于急性淋巴性白血病更具成本效益（ £30,000 per QALY)；相对于 Yescarta 之 £50,000 和 £100,000 。两药品皆由癌症药物基金会（Cancer Drug Fund, CDF) 支付，如需由 CDF 支付则会要求由 Systemic Anti-Cancer Therapy (SACT) 数据库蒐集临床数据以进行后续分析。

美国

美国的医疗体系分层复杂，且由许多私人及公家保险业者组成。因此在药品的给付上相较于欧洲只有一个健保给付单位且由HTA统筹评估及建议，美国的药品给付程序更加复杂。虽然以 OBR 为给付主轴，但皆由各药厂与保险单位达到的共识为主。以基因治疗为例，根据 ICER (Institute for Clinical and Economic Review) 机关的推算，在美国 Kymriah 用于急性淋巴性白血病可达 $45,871 per QALY ，而 Yescarta 用于 B 细胞淋巴癌则为 $136,078 per QALY 。

各国的基因治疗相关给付机转整理如下图：