基因与老化系列专文(一) 生理时钟的基因齿轮

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长生不老,是多少人的梦想?
秦始皇派徐福率领童男童女各五百,出海寻找蓬莱、瀛洲诸仙山上的仙人;西方的亚历山大大帝,也曾为了长生而前往探索传说中的“青春之泉”。但数千年过去,似乎没有人成功。直到现代,研究人员近几年已悄悄在加速揭开老化的神秘面纱。而了解愈多,愈会发现老化是由极其庞大且复杂的生理网络交互作用所引导,但积沙成塔的知识累积总是会得到突破,其中 2009 年诺贝尔生理医学奖关于端粒 (Telomere) 和端粒酶 (Telomerase) 的研究成果,更是振奋人心的一大跃进!加上近期分析基因子据陆续发现关于老化的宝贵线索,配合新一代基因改造以及干细胞培育技术,人们对于追求长生不老愈来愈有希望,更促使大批研究人员投入探寻现代蓬莱仙山的行列…

老化为何?又该怎么评估?

想永保年轻,当然得先知道老化为何物,但这也是生物学上不解的谜团之一。在现代,一些食物链顶端的生物,像是人类或其宠物如狗、猫等,在移除饥饿与猎食者威胁后,虽然生活安逸、减少耗损导致寿命大增,却出现各种老化现象与相关的疾病。这种科学家称为“受保护的老化”,乃众人积极寻找方法避免或逆转的目标。透过最常见的线虫 (C. elegans) 实验,科学家直接观察到诸如移动速度减慢、对外界压力抵抗性变弱等许多老化现象,也在微观层面观察到细胞间讯息传递系统改变和 DNA 受损而影响遗传物质构造等问题。为了评估老化程度如何随时间演变,美国 Scripps 研究所的研究团队在 2015 年 12 月提出基因“转录漂移(transcriptional drift)”之概念,意即基因在形成蛋白质的过程中可能因为调控机制失灵而导致该有的产品短缺,不该有的蛋白质却大量制造。当不该有的产物对该有之产物的比例愈高,就代表老化情形愈严重。这可提供一项客观的老化评估指标,用以比较不同个体之间的老化程度和进展速度。

基因与生理时钟

近来研究也发现生物的日夜周期、冬眠、以及冬季忧郁症等生理时钟相关行为受基因影响甚钜。年长者晚上睡不着、白天打瞌睡的现象,也和基因表现失调脱不了关系!以果蝇日夜周期为例,简单来说有两组主要基因负责控制,在这里以 A 与 B 为代号。当 A 基因正常表现,会提醒 B 基因工作;而从 B 基因产生的蛋白质就会累积而抑制 A 基因的作用。这时 B 基因在没有老板的督促下也会开始休息,不再制造蛋白质;然后随着体内清道夫逐渐将堆积的蛋白质清除,A 基因又能再度活化并催促 B 基因工作,如此周而复始形成最简单的一种周期循环调控机制,使果蝇日夜表现出不同的行为。当然在人类还会有更多基因参与更精细的调控过程,表现出不只是日夜周期的差异。

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改善昼夜失调也同时重返年轻?

近几年找到与生理时钟相关的基因包括 per、clk、cyc、tim、frq 以及 dbt 等,彼此之间维持动态平衡,使各种周期行为能在适当的时间表现出来。但随着老化,科学家发现基因也会逐渐运作失常,不但局部区域之间无法配合,各个器官与大脑中枢更失去协调性,也就是发生上述“转录漂移”的现象。于是年纪一大常常对日夜不敏感、时差也不容易调整。在了解可能的机转后,各界盼望借此发展出有效治疗时差、日夜周期失调以及季节性忧郁等问题的特效药。而且若能促使基因回到原先合作良好的状况,说不定真能实现人类长久以来保持年轻、不老的野心!就让我们一起拭目以待!

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参考文献
1. 若对 Scripps 老化研究所的成果有兴趣,可参阅:
Rangaraju S et al. Elife 2015; 4:e08833. doi: 10.7554/eLife.08833.

图片来源:
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