精準醫學巨輪下的新產物基因迴路免疫療法

癌症免疫療法又一新突破，美國麻省理工學院（MIT）科學家開發出合成基因迴路（gene circuits），能改變癌細胞基因表現，使得癌細胞能被T細胞辨識。

然而，目前免疫療法仍然受限於腫瘤特異性抗原（tumor-specific antigens）的缺乏。因為腫瘤特異性抗原能使特定癌症產生免疫反應，因此當它缺乏時，免疫療法就會失效，所以免疫療法並非對所有的癌症都能有效的治療。

MIT生物工程與計算機科學（ biological engineering and of electrical engineering and computer science）專家Timothy Lu副教授指出，即使在最成功的臨床試驗中給予這種療法，僅有30%～40%的患者會產生反應。依據上述結果，Timothy Lu副教授鼓勵大家可開發相異但互補的混合療法(combination therapy)來加強患者的免疫反應。例如，當某一種免疫療法被用來破壞癌症細胞產生的抑制性訊息時，腫瘤細胞會釋放第二種訊息來防禦，這時另一種免疫療法可立即以此訊息來標靶腫瘤細胞，進而達到治療的效果。

Timothy Lu副教授接著表示，他們必須開發更具特異性、可在局部腫瘤部位發生功效的免疫標靶療法，而不是嘗試全身性治療。其次，他們想從單一計畫中，開發出多種免疫療法，期待能以多元的方式活化免疫系統。為了做到這一點，研究團隊建構出一種在DNA中編碼且能夠區分癌細胞和非癌細胞的基因迴路，其中包含de novo合成的癌症特異性啟動子（promoter）、以RNA基礎的邏輯閘（logic gate），而該邏輯閘會在啟動子突變過度活化時，能與免疫原性細胞表面蛋白、細胞激素、化學激素、免疫檢查點抑制劑抗體等免疫調節蛋白相互結合，進而提升其特異性。

癌細胞與正常細胞的差異在於它們的基因圖譜，所以研究團隊開發出此基因迴路的合成啟動子，也就是能啟動癌細胞中基因表現的DNA序列。接著，藉由一種病毒，將基因迴路運送到受影響的區域，接著這些合成啟動子就會結合到腫瘤細胞上特定的活性蛋白，而被活化。然而，只有這二種癌症啟動子都被活化時，基因迴路才會被開啟，這也就是此療法比其他基因療法更能精準達到療效的原因。

一旦基因迴路被活化，會直接引導免疫系統標靶腫瘤細胞的表面T細胞的結合子（surface T cell engagers）蛋白，進而引導T細胞殺死癌細胞。除此之外，該迴路也可作為一種活化T細胞活性的檢查點抑制劑（checkpoint inhibitor）。研究團隊更進一步證實，該基因迴路經調整後，能更輕易地標靶其他癌細胞。他們也鑑定適用於乳癌治療的啟動子，當將這些啟動子編碼在該基因迴路上時，它會標靶乳癌細胞而不會標靶其他的細胞類型。研究團隊未來將在更多類型的癌症上，進行此基因迴路的研究，期待能開發出更具彈性且簡單的製造方式及使用方法。

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