美國國家衛生研究院（NIH）攜手麻省理工學院和哈佛大學的研究人員於 2010 年啟動基因型組織表現計畫（Genotype-Tissue Expression, GTEx），以辨識和定位定量性狀基因座（quantitative trait loci, QTL），即基因體中特定位置的遺傳變異與多種組織內的基因表現之間的關聯性。研究團隊透過全基因體關聯研究（genome-wide association studies）發現的絕大多數遺傳變異反應到基因組非編碼 DNA 的區域，顯示這些變異體透過影響基因的表現，而不是藉由改變它們編碼的蛋白質來發揮功能。
為了釐清這些關聯性，GTEx 蒐集 1000 名死後捐贈者的 50 種組織類型（主要有大腦、心臟、肺、前列腺、子宮等）的樣本，然後進行基因分型和測量基因表現，目標是確定盡可能多的基因的 QTL，並確定它們的作用是否在多種組織或細胞類型之間共享。
經過 10 年的努力，GTEx 的研究團隊於 9 月 11 日將最新結果（第 8 版）發表於《Science》，介紹了跨細胞類型和組織的基因調控變異綜合圖譜，並且分析這些變化可能會增加疾病風險，發現許多基因受到多個 QTL 的影響。這種現象稱為「等位基因異質性」（allelic heterogeneity），反應 GTEx 組織樣品代表多種細胞混合物的事實。該數據的大小幾乎是 2017 年發布的 GTEx 論文的 2 倍。
該研究團隊蒐集 838 名死後捐贈者的 49 種組織樣本以及 15201 個RNA定序樣本。他們對控制 23000 多個基因表現的 QTL 進行了分類，其中多個 QTL 調節了許多基因。其中，包括直接影響基因表現（eQTL）或在基因內剪接（sQTL）的變體，接近其所控制基因的變體（cis -QTLs）和位於染色體而在標靶基因之外的變體（trans – QTLs）。結果顯示，QTL 在表現效果上傾向於組織特異性，或者在所有組織中廣泛共享，並且揭示了性別之間和不同人群在 QTL 效果上的差異。
若從機制上來分析，這些發現提示 QTL 通常會影響細胞的轉錄因子與啟動子（promoter）或增強子（enhancer）的結合，進而影響該基因的表現，並且提供了基準以讓他們更深入地了解 QTL 所扮演的角色。
延伸閱讀：歐盟啟動「HCA | Organoid」計畫！建立類器官細胞圖譜，促新藥開發為了對 QTL 的細胞特異性有更細微的了解，並了解不同細胞類型的 QTL 對組織表現觀察的貢獻程度，該研究團隊使用了該計畫的 RNA 分析數據，可透過計算辨識 GTEx 組織樣品內存在的細胞類型。然後，他們檢查了那些組織中定位的 QTL 是否可能對所推斷的細胞類型具有特異性。結果顯示，有數千個細胞類型相互作用 QTL，其中許多以前沒有被鑑定過，顯示可能存在更多的細胞類型特異性 QTL，但如果沒有其他樣品或改進的方法，則無法檢測到。另外，跨組織的 QTL 共享和特異性模式可能與這些組織是否共享細胞類型有關。即使在細胞類型表現上，多個 QTL 也會影響任何給定的基因，有時共同作用以增強表現，有時與現實表現的下降相反，具體取決於個體的基因型。
延伸閱讀：健康組織充滿基因體變異？ 早期篩檢應更謹慎！參考資料：
1. Science, 2020 DOI: 10.1126/science.aaz1776
2. https://www.broadinstitute.org/news/gtex-consortium-releases-fresh-insights-how-dna-differences-govern-gene-expression
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