腸道與大腦：科學家揭示影響神經退化疾病的腸－腦軸線新關聯

今年五月中，布萊根婦女醫院（Brigham and Women’s Hospital, BWH）的研究人員利用動物模型和人類細胞證實腸－腦軸線及免疫系統－大腦間交互作用的關鍵參與者，該發現將可能為多發性硬化症（multiple sclerosis）與其他神經疾病提供嶄新療法，相關研究成果於 5 月 16 日發表於《Nature》期刊。

腸－腦軸線（gut-brain axis）是兩個器官間的溝通橋樑，其中腸道菌群也對該路徑貢獻匪淺，三者相互影響並調控全身各種生理作用，從腦部發育至神經疾病的進展皆與此連結有著密切的關係。本篇研究的重點在於探討腸道微生物對於中樞神經系統之要角－微膠細胞（microglia）及星狀細胞（astrocytes）－所造成的影響。微膠細胞是構成人體免疫系統的主要部份，負責清除中樞系統中死去的神經細胞、溶菌斑（plague）及其他廢物，其亦能分泌誘導星狀細胞產生神經毒性的化合物，進而引起許多神經疾病（如多發性硬化症）。

首先，研究人員誘導小鼠引發自體免疫性腦脊髓炎（autoimmune encephalomyelitis, EAE）作為多發性硬化症的模型，這些小鼠的軸突周圍失去了保護性的髓鞘，且中樞神經系統出現廣泛發炎及神經退化的現象。研究人員發現小鼠微膠細胞所分泌的 TGF-α 及 VEGF-β 會結合至星狀細胞的表面並調控其行為，更重要的是，在該模型中，VEGF-β 可以引發星狀細胞的致病性或促炎性反應，而 TGF-α 則扮演完全相反的角色。

下個問題是，是什麼信號調控 TGF-α 和 VEGF-β 的表現？研究團隊在 2016 年發現色胺酸（tryptophan）的腸道菌代謝物會與星狀細胞的芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor, AHR）結合，並具有轉錄因子的功能。根據先前的研究指出，微膠細胞也具有 AHR，顯示動物體內腸道菌所釋放的代謝物可能與該細胞上的受體作用，因而調控 TGF-α 和 VEGF-β 的表現，最終改變星狀細胞的致病性或促炎性反應。

為了測試腸道菌代謝物對微膠細胞的影響，作者利用不含色胺酸的飲食餵食小鼠，發現微膠細胞會分泌促炎性的VEGF-β，並進一步活化星狀細胞，使小鼠表現更多多發性硬化症的症狀；相反地，當他們把色胺酸加入飲食中時，微膠細胞則釋出抗發炎的 TGF-α，改善小鼠的健康。另外，作者也在體外實驗及人體樣本中發現多發性硬化症的患者亦存在類似的腸－腦連結，顯示腸道菌與接受其信號的細胞可望成為疾病治療的標的。

圖一、腸道代謝物調控微膠細胞及星狀細胞表型之機轉 (來源：Nature)

本篇研究揭示了中樞神經系統發炎反應的複雜調節機制，並詮釋腸－腦連結的新面向。對於維持正常的神經功能而言，及時並有效地調控發炎反應相當重要；一旦失控，將引發不受控制的發炎反應，並導致疾病及不可逆的疤痕形成。除了多發性硬化症外，這種腸－腦軸線的活化路徑亦被發現與阿茲海默症及膠狀母細胞瘤（glioblastoma）有關。近期，本研究之通訊作者 Quintana 即與羅姆尼神經疾病中心（Ann Romney Center for Neurologic Diseases）的專家合作，試圖加速神經疾病療法的發展。

Quintana 及其團隊則計畫進一步研究其他神經疾病如脊髓損傷（spinal cord injury）和創傷性腦損傷（traumatic brain injury）。Quintana 表示：「我們正試圖詳細地了解這些路徑如何運作，以及我們如何能運用抗體、小分子和標靶益生菌來調節它們，從而活化抗發炎的反應途徑，達到治療疾病的效果。」

文 / Angela Chang

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參考資料：
1.https://www.nature.com/articles/d41586-018-05113-0
2.https://www.nature.com/articles/s41586-018-0119-x
3.https://www.sciencedaily.com/releases/2018/05/180516131209.htm
4.https://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/54592/title/Microbes-Affect-Brain-Cells–Activities-in-Mice-with-Multiple-Sclerosis/

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