越來越多的臨床證據顯示,免疫檢查點能成功治療多腫瘤類型,但僅約一半癌症患者對免疫檢查點療法呈現較佳的反應。然而,醫學文獻也指出,腸道菌群的組成會影響小鼠和人類的抗腫瘤免疫力,如某些抗生素和選擇益生菌會降低其治療效果,而某些細菌菌株能提高療效,但其潛在的分子機制卻知之甚少。
4 月 2 日,由 Sanford Burnham Prebys 研究團隊發現,腸道微生物組與免疫系統抗癌能力之間存在因果關係,他們共同發現 11 種細菌菌株的混合物,而這些菌株能活化免疫系統,並且減緩小鼠黑色素瘤的生長,限制腫瘤擴張。該研究發表於《Nature Communications》上。
泛素接合酶(ubiquitin ligase)RNF5 有助於去除不適當折疊或受損的蛋白質。他們發現缺乏 RNF5 的小鼠表現出未折疊蛋白反應(unfolded protein response, UPR)組分的減弱活化,與發炎性體組分的表現增加、樹突細胞的募集和活化、腸上皮細胞中抗微生物肽的表現減少等情況一致。接著,在對免疫檢查點治療有反應的小鼠和人類黑色素瘤腫瘤標本中,他們也觀察到 UPR 表現降低。此外,降低的 UPR 通常在免疫和腸上皮細胞中被鑑定,並且足以用於免疫細胞活化,減少的 UPR 訊息傳遞路徑與腸道微生物組變化有關。
雖然缺乏 RNF5 的小鼠能夠抑制黑色素瘤的生長,前提是它們具有完整的免疫系統和腸道微生物組。該研究團隊用抗生素混合物治療小鼠,或用野生型同窩小鼠(wildtype littermates)與小鼠一同飼養,消除其抗腫瘤免疫表型,進而消除腫瘤排斥,進而證實腸道微生物組在抗腫瘤免疫中的重要性。他們更透過定位參與該過程的免疫組分,證實類鐸受體(Toll-like receptors)和選擇性樹突細胞為腸道環境中的免疫系統組成之一。
為了證實該現象與人類疾病有關,他們也從三組轉移性黑色素瘤患者中取得組織樣本,隨後讓患者接受檢查點抑製劑治療,然後發現 sXBP1、ATF4 和 BiP 等 UPR 組成分子的表現降低與對治療反應性呈現正相關。因此,他們預測 sXBP1、ATF4 和 BiP 可望於未來作為為免疫檢查點療效分層的的生物標記。
總結以上,該研究除了證實宿主微生物群在檢查點抑制劑療效中的因果作用,也挑選出對該治療有反應的患者,並有助於臨床界發展新的治療指引。
延伸閱讀:免疫療法新思維 與腸道菌攜手對抗癌症參考資料:
1. Nature Communications, 2019; 10 (1) DOI: 10.1038/s41467-019-09525-y
2. https://www.sbpdiscovery.org/press/gut-microbiome-directs-immune-system-to-fight-cancer
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