越来越多的临床证据显示,免疫检查点能成功治疗多肿瘤类型,但仅约一半癌症患者对免疫检查点疗法呈现较佳的反应。然而,医学文献也指出,肠道菌群的组成会影响小鼠和人类的抗肿瘤免疫力,如某些抗生素和选择益生菌会降低其治疗效果,而某些细菌菌株能提高疗效,但其潜在的分子机制却知之甚少。
4 月 2 日,由 Sanford Burnham Prebys 研究团队发现,肠道微生物组与免疫系统抗癌能力之间存在因果关系,他们共同发现 11 种细菌菌株的混合物,而这些菌株能活化免疫系统,并且减缓小鼠黑色素瘤的生长,限制肿瘤扩张。该研究发表于《Nature Communications》上。
泛素接合酶(ubiquitin ligase)RNF5 有助于去除不适当折叠或受损的蛋白质。他们发现缺乏 RNF5 的小鼠表现出未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)组分的减弱活化,与发炎性体组分的表现增加、树突细胞的募集和活化、肠上皮细胞中抗微生物肽的表现减少等情况一致。接着,在对免疫检查点治疗有反应的小鼠和人类黑色素瘤肿瘤标本中,他们也观察到 UPR 表现降低。此外,降低的 UPR 通常在免疫和肠上皮细胞中被鉴定,并且足以用于免疫细胞活化,减少的 UPR 讯息传递路径与肠道微生物组变化有关。
虽然缺乏 RNF5 的小鼠能够抑制黑色素瘤的生长,前提是它们具有完整的免疫系统和肠道微生物组。该研究团队用抗生素混合物治疗小鼠,或用野生型同窝小鼠(wildtype littermates)与小鼠一同饲养,消除其抗肿瘤免疫表型,进而消除肿瘤排斥,进而证实肠道微生物组在抗肿瘤免疫中的重要性。他们更透过定位参与该过程的免疫组分,证实类铎受体(Toll-like receptors)和选择性树突细胞为肠道环境中的免疫系统组成之一。
为了证实该现象与人类疾病有关,他们也从三组转移性黑色素瘤患者中取得组织样本,随后让患者接受检查点抑制剂治疗,然后发现 sXBP1、ATF4 和 BiP 等 UPR 组成分子的表现降低与对治疗反应性呈现正相关。因此,他们预测 sXBP1、ATF4 和 BiP 可望于未来作为为免疫检查点疗效分层的的生物标记。
总结以上,该研究除了证实宿主微生物群在检查点抑制剂疗效中的因果作用,也挑选出对该治疗有反应的患者,并有助于临床界发展新的治疗指引。
延伸阅读:免疫疗法新思维 与肠道菌携手对抗癌症参考资料:
1. Nature Communications, 2019; 10 (1) DOI: 10.1038/s41467-019-09525-y
2. https://www.sbpdiscovery.org/press/gut-microbiome-directs-immune-system-to-fight-cancer
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