微生物與腸道菌系列(一)：腸道微生物治國策

腸道微生物帝國的盛衰

人體大概由 10 的 13 次方個細胞組成，但共生的細菌卻有 10 的 14 次方個以上；人體約有 22,000 個基因，但光是腸內共生細菌不重複的基因數總和就高達 3,300,000 以上；不同人之間基因體相似度接近 99.9%，但彼此腸道內微生物種類的相似程度竟只有 10-20%。不過這些數據大多來自西方國家，究竟能否代表全人類乃是一大問題。為解開此疑惑，義大利的一組研究團隊千里迢迢前往西非洲的布吉納法索，比較當地青年住民與義大利佛羅倫斯兒童糞便內的微生物。研究結果顯示，長期攝取西式飲食可能導致腸內微生物的種類逐代減少。布吉納法索青年以小米、蜀黍等高纖食物為主食，而義大利兒童長期食用高蛋白與精緻澱粉食品，結果前者不論在菌種豐富度或是數量都明顯高於後者，腸道菌產生的抗發炎物質含量也較高。從過去的研究已經知道腸道微生物與人體的免疫系統、消化、以及解毒作用息息相關，有些微生物更能分解人體無法消化的物質來幫助吸收，甚至製造日常所需的維生素。這項研究的結論是，西方國家的「健康」腸道微生物菌相其實可能已弱化許多，若以此作為基準，恐會造成我們誤判腸道微生物的種類和比例對健康的影響。因此在探討腸道微生物的任何作用之前，目前有必要針對全球各種族群大量採樣，才能對腸道微生物的本質有比較完整的認知。

來源：http://www.gutmicrobiotaforhealth.com/en/gut-microbiome-stable-ever-changing/

為帝國把脈：腸道微生物的內憂外患？

進駐布吉納法索的研究團隊推論腸道微生物演化的差異是飲食習慣所造成。為驗證此理論，美國史丹佛大學的研究團隊分別餵兩組小鼠高纖食物以及西式高糖、低纖食物後，發現接受西式低纖飲食的小鼠，其腸道微生物的豐富程度會逐漸減少；不過後續若再給予一陣子高纖飲食，則腸道微生物的豐富度會再度上升，只是沒辦法恢復到最初的狀況，更無法達到原先就攝取高纖飲食的小鼠之微生物豐富程度。最震撼的是，研究團隊設計了一個多代實驗，讓母鼠持續進行西式低纖飲食直到其子代斷奶後，才切換至高纖飲食，於是子代都在母體腸道微生物數量低下的狀況誕生並渡過母乳依賴期；實驗持續進行到第四世代，結果每代出生的小鼠之腸內微生物豐富程度愈來愈低。在上一代已經勢單力薄的菌屬，甚至沒有辦法傳到下一代。此外，母鼠即使後來攝取高纖飲食，腸內微生物的豐富度也不會再增加。這說明母體內微生物數量若是太低，其子代可能連一點都拿不到，導致後天就算進行飲食調控也沒辦法無中生有。

在人類身上是否也能觀察到類似的腸道微生物變化？另一項研究找來 10 位自願的受試者並分成兩組，連續五天限制他們只能吃研究團隊給予的食物。其中一組的早餐是培根加蛋，午餐吃肋排與雞胸肉，晚餐吃義大利蒜味香腸與各種自選的起司；另一組的食物則是以全麥、豆類、蔬菜、與水果為主的高纖飲食。研究者在試驗前、中、後收集受試者的糞便樣本分析後發現，食物到達小腸後短短一天之內，腸道微生物的種類和數目會根據攝取的食物而有所增減：肉食組受試者腸道內能夠耐受高濃度膽汁的菌種顯著增加，與分解蛋白質相關的基因活性也有所提升；而蔬果組受試者則是消化碳水化合物相關的基因活性明顯提升。從此研究可知道食物確實能影響腸道微生物的平衡，再加上前面所提之代代相傳現象，或許正是西方族群腸道微生物種類貧乏的肇因。

尋找治國良方：恢復腸道微生物的健康平衡

要是食物能夠影響腸道微生物，那直接吃下有益人體的微生物是不是更能直接發揮作用呢？其實中國古代典籍《唐草本》以及明朝李時珍著名的《本草綱目》，均有以「人中黃」，也就是糞便萃取物來治病的記載。而在 1950 年代，當時美國因為院內金黃色葡萄球菌 80/81 型肆虐，所以外科醫師從手術前便開始使用抗生素到患者出院；但是這會造成患者出現腹瀉、脹氣、以及明顯全身不對勁的情形，而且會使糞便於術後幾天培養不出細菌，甚至連異味都沒有。為重建患者被抗生素摧毀的腸道微生物群集，當時一位年輕的醫檢師 Stanley Falkow (現為著名微生物學家) 與 S 醫師便在患者入院時就收集其糞便並分裝於 12 顆膠囊內冰存；待患者出院時囑咐他們一天服用兩次，每次兩顆 (患者並不知道內容為何)，並配合生菜沙拉服用。根據記載，「自體糞便沙拉」的確較傳統處置更能改善患者術後的不適，突顯「自體糞便移植」的臨床應用價值。不過由於這項「跨界合作案」不久就被醫院上司發現，此系列非正式臨床試驗馬上就被迫中止且 Falkow 也被開除 (但兩天後旋即被重新雇用)。

後來雖然陸陸續續也有使用糞便治療成功的報告，但直到 2013 年才出現第一個與抗生素做比較且設計完整的臨床試驗。試驗目標是 Clostridium difficile (困難梭狀芽孢桿菌)，此菌會造成胃腸道感染，某些高風險患者往往因抗生素效果不彰而會反覆感染。於是該試驗將這類反覆感染患者分為三組：一組在給予萬古黴素 (強效抗生素) 後進行洗腸，接著以鼻 – 十二指腸管將健康捐贈者提供並經過特殊調配而成的糞便溶液輸注至腸道；另一組就只給予標準萬古黴素療程；第三組則在萬古黴素療程後加上洗腸，但未輸注特調糞便。結果發現 81% 接受糞便溶液輸注的患者在治療後10週內都不再復發感染，66% 發生復發的患者經過輸注來自其他健康捐贈者的糞便溶液後也能達到治療目標。其他兩組的治療成效就明顯較差 (分別只有 31% 與 23% 達到治療目標)，因此這項試驗成功驗證了糞便治療的可行性。

Stanley Falkow，來源：https://med.stanford.edu/news/all-news/2015/12/stanley-falkow-to-receive-national-medal-of-science.html

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不過直接吞糞便膠囊或以糞便溶液進行灌注畢竟還是有點噁心，因此美國 Seres Therapeutics 便選取可能有療效的糞便菌種之孢子製成 SER-109 膠囊，用來治療 Clostridium difficile 反覆感染。在2014 年，SER-109 在 Phase Ib 臨床試驗中成功治療 29 位這種患者 (總試驗人數為 30 位)；而從微觀層面分析，患者服藥後僅需四天就能觀察到腸道微生物豐富度顯著提升，且持續時間更長達 24週。這耀眼的成績單讓 SER-109 得以在 2015 年進入美國 FDA 的加速認證程序 (breakthrough status)。但就在一切看似順遂，即將刻下人類醫學里程碑的時候，2016 年糞便療法界第一個設計嚴謹的 SER-109 Phase II 雙盲臨床試驗卻在解盲後宣布失敗，意味著藥物其實不具療效。雖然事後檢討報告提到確實有看到患者腸道微生物豐富度提高，但可能因疾病診斷不夠精確，加上給予劑量較 Phase Ib 時低等因素，才導致成果未達統計上的意義。不過這並未澆熄各界對糞便治療的熱情。非營利組織 OpenBiome 乃是美國第一家糞便銀行，創辦人因為親友反覆發生 Clostridium difficile 感染且抗生素治療效果不彰，四處尋求解決辦法後，好不容易才用糞便移植重新找回人生。但因為整個過程實在太過艱辛，於是他們成立 OpenBiome，希望能夠推廣該治療並同時研發更便利與有效的製劑。目前該組織也有運用自家特有技術研發的產品在進行臨床試驗，期望使糞便治療的領域延續並進一步擴大。

結論：治國要有多方考量，回歸原始受益良多

腸道微生物和人體健康的關係密不可分，但從上述例子看來，目前人類對其中複雜的機制仍是一知半解。或許我們不能只著眼於微生物的數目和種類，而必須以類似「生態圈」的觀點切入；且分佈於腸道內的各種化學物質及糞便極可能也扮演不可或缺的角色，製作藥物時也應該考慮在內。總結來說，短時間內雖然還無法實現直接以腸道微生物入藥進行改善，但是攝取多元食物並秉持高纖、多蔬果、多健康發酵食品 (如優格、泡菜、味噌等) 以及少肉、少加工食品的原則，絕對還是維護腸道微生物與健康的正道。

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首圖來源：
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