人工发夹 DNA 结合癌细胞 mRNA，可望成为潜在疗法

癌症是一项棘手的全球健康问题，目前的治疗方法有其侷限性。基于 RNA 核酸的药物虽可以控制细胞的生物学功能，有望改变医学的未来，并为战胜癌症和其他难治性疾病的努力提供重大推动力。如人工核酸，因其可以被多种细胞内、外的核酸传感器识别，并能刺激先天免疫反应，被认为是潜在的癌症免疫治疗材料而颇受关注。

然而，用于癌症治疗的核酸药物一直具有挑战性，因为很难使核酸区分癌细胞和其他健康细胞。这意味着如果健康细胞无意中受到攻击，就有可能对患者的免疫系统产生不利影响。它们对癌细胞的低选择性会导致严重的全身性的免疫毒性（systemic immunotoxicity），使得人工核酸分子难以用于免疫癌症治疗。

首个由细胞内 DNA 自行衍生选择性溶瘤 ( oncolysis ) 技术

为了克服这项挑战，东京大学的研究人员计画借由新标靶杀死癌细胞。他们开发了一种类似发夹 DNA 技术，能够使肿瘤选择性地活化免疫来诱导细胞毒性。这种人工 DNA 由细胞内 microRNA-21 ( miR-21 ) 触发的长切口双股 DNA 组成，可在各种类型的癌细胞中表现。来自发夹 DNA 的产物基于先天免疫活化，在体外和体内选择性地杀死 miR-21 的癌细胞。

当将 DNA 注射到癌细胞中时，它们会连接到在某些癌症中过量产生的 microRNA ( miRNA ) 分子然后拆开并重新连接，形成更长的 DNA 链，进而触发免疫反应。这种反应不仅杀死了癌细胞，还阻止了肿瘤组织进一步生长。这种方法不同于传统的抗癌药物治疗，为癌症治疗提供了一种新的方法，有望带来药物开发的新纪元。

人造 oHP 可协助免疫系统识别过度表达的 miR-21

癌细胞会过度表达或复制某些 DNA 或 RNA 分子，导致它们无法正常发挥作用。miR-21 常在某些癌症中过度表达，该团队开发的 oHP（Oncolytic DNA hairpin pair）成对的人工崩解肿瘤发夹 DNA (artificial oncolytic hairpin DNA pair ) ，当 oHP 遇到 miR-21 的短RNA 时，它们会被触发形成更长的 DNA 链。自然的 oHP 由于其弯曲的发夹形状而不会形成更长的股炼，但人造 oHP 进入细胞并遇到目标 microRNA 时，它们会打开并与之结合并形成更长的链，协助免疫系统识别过度表达的 miR-21 ，并活化先天免疫反应，导致癌细胞死亡。

这些测试对在人类子宫颈癌衍生细胞、人类三阴性乳腺癌衍生细胞和小鼠恶性黑色素瘤衍生细胞中发现的过度表达的 miR-21 有效。该研究小组发现了长 DNA 链的形成，对短 DNA oHP 和过表达的 miR-21 之间的相互作用，是其用作选择性放大免疫反应的一个例子，可以标靶让肿瘤缩小，与已知的核酸药物不同。

研究团队说：“这项研究结果对科学界和癌症患者来说是个好消息，因为它将成为药物开发的新选择，虽然在提供治疗方法之前，还需要详细研究药物的功效、毒性和潜在的给药方法，但团队对核酸与新药开发的好处充满信心。”

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参考资料：
1. https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.2c08974
2. https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/en/press/z0508_00265.html