专访国际疫苗专家 Han van den Bosch 教授:如何应对 COVID-19 疫苗实时挑战?

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COVID-19 疫情日益严重,世界各国公共卫生与经济情势也步入危险,而一剂有效的疫苗成为全球迫切所需。放眼全球,俄罗斯早于 8 月核准自产疫苗,全球各大药厂的候选疫苗迅速进入第三期临床试验,日前 Pfizer 和 BioNTech 更发布候选 mRNA 疫苗 BNT162b2 的期中报告,指出疫苗预防感染的有效性超过 90%,且无严重的安全问题。

尽管疫苗开发速度飞快,阿姆斯特丹自由大学国际公卫荣誉退休教授和疫苗研发专家 Han van den Bosch 博士说道:“研发是一件事、疫苗施打又是另一个学问”。van den Bosch 博士曾是业界研发部门的资深主管,在多项疫苗研发上扮演重要角色。基因线上 GeneOnline 荣幸专访 van den Bosch 博士,从疫苗专家的角度来看 COVID-19 疫苗开发挑战、进程。

疫情肆虐,直至 2020 年 11 月 3 日,全球已有约 4,684 万感染 COVID-19 与 120 万死亡案例。目前疫苗、抗病毒与老药新用的药物仍处研发阶段,日前 AstraZeneca 与 Johnson & Johnson 的临床试验因安全考量被迫暂停,并于重新审核后恢复,而俄罗斯疫苗 Sputnik-V 则是在通过第三期临床试验前,就取得核准。疫苗核准与临床试验相比过往加速许多,过程变快会如何影响疫苗安全性?van den Bosch 博士又怎么看 COVID-19 疫苗的研发现况?

COVID-19 疫苗制造挑战

van den Bosch 博士表示,制造出一个安全、有效且能迅速进入市场的候选疫苗,是目前 COVID-19 疫苗开发的最大挑战,且虽然目前疫苗开发的成效与速度表现优异,但也要注意“疫苗开发是一件事,施打疫苗就是另一个学问”。

依照多年开发疫苗的经验,他解释,一个疫苗需要经过严谨审核才有办法进入市场,但比起疫苗开发,各国政府更应担心量产充足剂量的能力,举例来说,若全球有 80 亿人,而每人需施打 2 剂以上才能拥有免疫力,那药厂得在短时间内制造出少说 150 亿剂疫苗。

此外,除了数量惊人的疫苗需求,各国还得想方舍法不让 COVID-19 疫苗接种影响到原有的疫苗施打计画,“我们可不想看见人们对 COVID-19 出现免疫力后,开始感染小儿麻痹、麻疹、破伤风与白喉”。

COVID-19 使药厂措手不及?

COVID-19 疫苗开发与过往情势有些许不同,过去,科学家在研发小儿麻痹、A 型肝炎、伊波拉病毒等传染病疫苗前,会蒐集大量且完整的数据,以了解传染病的致病因子;但 COVID-19 的病毒研究与疫苗开发却是同时进行。针对疫苗开发商是否拥有充足的应对基础,van den Bosch 博士表示,因为 SARS-CoV-2 像 SARS-CoV-1、MERS-CoV 都是冠状病毒,而冠状病毒是科学家早具有大量研究与知识的病毒,所以疫苗开发商在开发上并不是手无寸铁。

他进一步点出:“我们很早就从中国取得 SARS-CoV-2 的完整基因序列,也知道该从何开始研究与标靶,对象分别是病毒的棘状蛋白与表面结合受体。同时间,我们也了解 SARS-CoV-2 的病毒架构与稳定度,所以只要跟 SARS 和 MERS 比对,就能即刻研发疫苗。这就是为何 Oxford 与 AstraZeneca、Johnson & Johnson 能迅速推出疫苗的原因。”

寡核苷酸 vs 传统疫苗:各有各的难题

谈到 Moderna 自研与 Pfizer、BioNTech 共同开发的寡核苷酸(Oligonucleotides)候选疫苗,van den Bosch 博士强调,寡核苷酸疫苗的时代即将来临,但科学家得给予足够时间研发与验证,且得确认该疫苗能否以可负担价格治疗流行病患者。除了寡核苷酸疫苗,各国所幸还有能靠现有技术产出的蛋白疫苗与死毒疫苗可做选择。

而这 2 种疫苗皆有各自的挑战,寡核苷酸疫苗的制造流程相对简单,但尚未进入过量产阶段;而传统疫苗反而是缺乏使用新技术制造的候选疫苗。

另外,疫苗运送是另一个的挑战,他点出,“寡核苷酸疫苗不耐热且不稳定,必须放在 -20  °C~ -70  °C 之间的环境才能运作。物流技术门槛高,对许多国家来说根本是一个噩梦,对美国等已开发国家或许能应付得来,但开发中或未开发国家未必有办法做到。目前世界各地皆有保存于冷冻温度的兽医疫苗,但这要花数年建造相关建筑才可行。”

再来,他提到针对疫苗制造技术,,全球目前共有 8 种不同制造技术,其中唯有用良适定义的次单位疫苗(well-defined subunit vaccines)和经核准技术制造出来的疫苗比较可信。

“更重要的是,本次 COVID-19 疫苗接种计划的规模与复杂度将超乎以往。让全球民众都施打疫苗将是一项庞大的任务,任何小型的不良反应都会被放大。虽然如此,我们还是可以相信科学技术,所以药厂、制造商等任何人都应遵守美国 FDA、欧盟 EMA、世界卫生组织(World Health Organization, WHO) 的安全性与功效准则。”他说道。

疫苗开发必经的时间轴

疫苗研发从药物探索(discovery)与优化开始,通常会花数年完成。本次 COVID-19 疫苗开发中,科学家早已知道如何标靶 COVID-19,所以除了死毒疫苗与减毒疫苗外,寡核苷酸疫苗、蛋白疫苗、次单位疫苗都标靶 COVID-19 病毒的棘状蛋白。

在目标产品简介(target product profile, TPP)完成,且完成临床前动物试验(建议使用灵长类动物、仓鼠、雪貂、基转小鼠)后,疫苗将进入检测安全性的第一期临床试验,借此了解疫苗毒理与功效,且通常会招募 100 位受试者。

第二期临床试验将招募不同年龄层的受试者,检测疫苗的免疫原性(immunogenicity)与最佳剂量。此阶段能回答较复杂的问题,例如疫苗可以用于女性生育年龄吗?可以用在免疫缺陷患者吗?

第三期临床试验最为重要,透过纳入使用安慰剂的对照组,证明疫苗于大规模受试者的安全性与临床功效。相比之下,第三期临床试验也最为困难,不仅要长期观察受试者对疫苗的反应、找到合适的试验地点(通常为发病频繁的地区),还得预估受试者的不良事件数量。

van den Bosch 博士点出,目前 COVID-19 候选药物还在第三期临床试验,大约招募 3 万至 6 万受试者。在非常时期下,第二期临床试验会在第一期试验结束前启动,纳入滚动式双臂设计,为了能在未来试验中加入新一组实验组。此外,第三期临床试验也会在第二期试验快结束时启动,且受试者需接受追加剂量疫苗和接受长期观察,所以第三期临床试验才会如此耗时。

研发成功后,疫苗得依照优良药品制造标准(Good Manufacturing Practice, GMP),使用安全、可靠且可量产的方式进行量产。然而,疫苗的制造过程昂贵且复杂,通常当试验结束后,制造流程也没办法改变,所以药厂必须提早投入资源,开发出一个有效的量产流程。

他更提醒药厂:“若操之过急,过度加速制造流程,则很可能使进度倒退。从 0 开始研发出有效疫苗平均花 15 年的时间,但我们正想办法将过程缩短至 1、2 年。”

以科技为本,防疫不是一个可听可不听的论调

谈到日前因非科学原因而提早核准疫苗的案例,van den Bosch 博士直言,参杂政治因素的决策是十分危险的,如果因为选战或政治因素而加速疫苗上市,且当接受施打的民众出现不良反应,反却责怪疫苗。疫苗变成一种政治角力,却在选举结束上任后被抛之在后。这不仅使民众失去登革热免疫力,更让当地人对疫苗施打计画失去信心,陷国家健康于危险的局面。

此举对国民健康危险在于,民众不施打疫苗降低会使其他传染病逐渐散播。举例来说,要获得群体免疫需要 95% 民众施打疫苗出现免疫力,但当地的麻疹疫苗施打率却降到 70% 以下。“人们应该相信科学,尤其是监管机构。因为当错误发生,人民会对疫苗失去信心。此外,每一个不良事件都代表着疫苗品质,而政府应该教育民众疫苗卫教知识,确保每个人都遵守规范。”他说道

许多规范都是为了降低施打疫苗的不良事件而设立,更该确保无政治因素介入,包含未来修改的内容。他相信只要放行科学家去执行该做的事,并且相关讨论都透明公开,很多事情都会迎刃而解。除了政治因素之外,他也担心商业介入。他建议公司不应将利益当作制造疫苗的第一要件;更重要的是,疫苗研发需要有医学根据,不可以受到商业利益的操弄。

最后,van den Bosch 博士强调,美国一直是全球技术的领导者,很遗憾美国人在疫情之下没有遵守专家建议:“戴口罩与采取预防措施绝不是一个可听可不听的评论,而是实实在在的科学。”

撰文:Rajaneesh K. Gopinath, Ph.D.
翻译:Tyler
校阅:Parker

延伸阅读:COVID-19 解药真的近了吗?3 专家解惑疫苗研发的上市之路!

参考资料:
1. https://geneonline.news/en/2020/11/02/prof-han-van-den-bosch-the-mammoth-task-of-vaccinating-the-world/

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