COVID-19 疫情日益严重，世界各国公共卫生与经济情势也步入危险，而一剂有效的疫苗成为全球迫切所需。放眼全球，俄罗斯早于 8 月核准自产疫苗，全球各大药厂的候选疫苗迅速进入第三期临床试验，日前 Pfizer 和 BioNTech 更发布候选 mRNA 疫苗 BNT162b2 的期中报告，指出疫苗预防感染的有效性超过 90%，且无严重的安全问题。
尽管疫苗开发速度飞快，阿姆斯特丹自由大学国际公卫荣誉退休教授和疫苗研发专家 Han van den Bosch 博士说道：“研发是一件事、疫苗施打又是另一个学问”。van den Bosch 博士曾是业界研发部门的资深主管，在多项疫苗研发上扮演重要角色。基因线上 GeneOnline 荣幸专访 van den Bosch 博士，从疫苗专家的角度来看 COVID-19 疫苗开发挑战、进程。
疫情肆虐，直至 2020 年 11 月 3 日，全球已有约 4,684 万感染 COVID-19 与 120 万死亡案例。目前疫苗、抗病毒与老药新用的药物仍处研发阶段，日前 AstraZeneca 与 Johnson & Johnson 的临床试验因安全考量被迫暂停，并于重新审核后恢复，而俄罗斯疫苗 Sputnik-V 则是在通过第三期临床试验前，就取得核准。疫苗核准与临床试验相比过往加速许多，过程变快会如何影响疫苗安全性？van den Bosch 博士又怎么看 COVID-19 疫苗的研发现况？
COVID-19 疫苗制造挑战
van den Bosch 博士表示，制造出一个安全、有效且能迅速进入市场的候选疫苗，是目前 COVID-19 疫苗开发的最大挑战，且虽然目前疫苗开发的成效与速度表现优异，但也要注意“疫苗开发是一件事，施打疫苗就是另一个学问”。
依照多年开发疫苗的经验，他解释，一个疫苗需要经过严谨审核才有办法进入市场，但比起疫苗开发，各国政府更应担心量产充足剂量的能力，举例来说，若全球有 80 亿人，而每人需施打 2 剂以上才能拥有免疫力，那药厂得在短时间内制造出少说 150 亿剂疫苗。
此外，除了数量惊人的疫苗需求，各国还得想方舍法不让 COVID-19 疫苗接种影响到原有的疫苗施打计画，“我们可不想看见人们对 COVID-19 出现免疫力后，开始感染小儿麻痹、麻疹、破伤风与白喉”。
COVID-19 使药厂措手不及？
COVID-19 疫苗开发与过往情势有些许不同，过去，科学家在研发小儿麻痹、A 型肝炎、伊波拉病毒等传染病疫苗前，会蒐集大量且完整的数据，以了解传染病的致病因子；但 COVID-19 的病毒研究与疫苗开发却是同时进行。针对疫苗开发商是否拥有充足的应对基础，van den Bosch 博士表示，因为 SARS-CoV-2 像 SARS-CoV-1、MERS-CoV 都是冠状病毒，而冠状病毒是科学家早具有大量研究与知识的病毒，所以疫苗开发商在开发上并不是手无寸铁。
他进一步点出：“我们很早就从中国取得 SARS-CoV-2 的完整基因序列，也知道该从何开始研究与标靶，对象分别是病毒的棘状蛋白与表面结合受体。同时间，我们也了解 SARS-CoV-2 的病毒架构与稳定度，所以只要跟 SARS 和 MERS 比对，就能即刻研发疫苗。这就是为何 Oxford 与 AstraZeneca、Johnson & Johnson 能迅速推出疫苗的原因。”
寡核苷酸 vs 传统疫苗：各有各的难题
谈到 Moderna 自研与 Pfizer、BioNTech 共同开发的寡核苷酸（Oligonucleotides）候选疫苗，van den Bosch 博士强调，寡核苷酸疫苗的时代即将来临，但科学家得给予足够时间研发与验证，且得确认该疫苗能否以可负担价格治疗流行病患者。除了寡核苷酸疫苗，各国所幸还有能靠现有技术产出的蛋白疫苗与死毒疫苗可做选择。
而这 2 种疫苗皆有各自的挑战，寡核苷酸疫苗的制造流程相对简单，但尚未进入过量产阶段；而传统疫苗反而是缺乏使用新技术制造的候选疫苗。
另外，疫苗运送是另一个的挑战，他点出，“寡核苷酸疫苗不耐热且不稳定，必须放在 -20 °C～ -70 °C 之间的环境才能运作。物流技术门槛高，对许多国家来说根本是一个噩梦，对美国等已开发国家或许能应付得来，但开发中或未开发国家未必有办法做到。目前世界各地皆有保存于冷冻温度的兽医疫苗，但这要花数年建造相关建筑才可行。”
再来，他提到针对疫苗制造技术，，全球目前共有 8 种不同制造技术，其中唯有用良适定义的次单位疫苗（well-defined subunit vaccines）和经核准技术制造出来的疫苗比较可信。
“更重要的是，本次 COVID-19 疫苗接种计划的规模与复杂度将超乎以往。让全球民众都施打疫苗将是一项庞大的任务，任何小型的不良反应都会被放大。虽然如此，我们还是可以相信科学技术，所以药厂、制造商等任何人都应遵守美国 FDA、欧盟 EMA、世界卫生组织（World Health Organization, WHO） 的安全性与功效准则。”他说道。
疫苗开发必经的时间轴
疫苗研发从药物探索（discovery）与优化开始，通常会花数年完成。本次 COVID-19 疫苗开发中，科学家早已知道如何标靶 COVID-19，所以除了死毒疫苗与减毒疫苗外，寡核苷酸疫苗、蛋白疫苗、次单位疫苗都标靶 COVID-19 病毒的棘状蛋白。
在目标产品简介（target product profile, TPP）完成，且完成临床前动物试验（建议使用灵长类动物、仓鼠、雪貂、基转小鼠）后，疫苗将进入检测安全性的第一期临床试验，借此了解疫苗毒理与功效，且通常会招募 100 位受试者。
第二期临床试验将招募不同年龄层的受试者，检测疫苗的免疫原性（immunogenicity）与最佳剂量。此阶段能回答较复杂的问题，例如疫苗可以用于女性生育年龄吗？可以用在免疫缺陷患者吗？
第三期临床试验最为重要，透过纳入使用安慰剂的对照组，证明疫苗于大规模受试者的安全性与临床功效。相比之下，第三期临床试验也最为困难，不仅要长期观察受试者对疫苗的反应、找到合适的试验地点（通常为发病频繁的地区），还得预估受试者的不良事件数量。
van den Bosch 博士点出，目前 COVID-19 候选药物还在第三期临床试验，大约招募 3 万至 6 万受试者。在非常时期下，第二期临床试验会在第一期试验结束前启动，纳入滚动式双臂设计，为了能在未来试验中加入新一组实验组。此外，第三期临床试验也会在第二期试验快结束时启动，且受试者需接受追加剂量疫苗和接受长期观察，所以第三期临床试验才会如此耗时。
研发成功后，疫苗得依照优良药品制造标准（Good Manufacturing Practice, GMP），使用安全、可靠且可量产的方式进行量产。然而，疫苗的制造过程昂贵且复杂，通常当试验结束后，制造流程也没办法改变，所以药厂必须提早投入资源，开发出一个有效的量产流程。
他更提醒药厂：“若操之过急，过度加速制造流程，则很可能使进度倒退。从 0 开始研发出有效疫苗平均花 15 年的时间，但我们正想办法将过程缩短至 1、2 年。”
以科技为本，防疫不是一个可听可不听的论调
谈到日前因非科学原因而提早核准疫苗的案例，van den Bosch 博士直言，参杂政治因素的决策是十分危险的，如果因为选战或政治因素而加速疫苗上市，且当接受施打的民众出现不良反应，反却责怪疫苗。疫苗变成一种政治角力，却在选举结束上任后被抛之在后。这不仅使民众失去登革热免疫力，更让当地人对疫苗施打计画失去信心，陷国家健康于危险的局面。
此举对国民健康危险在于，民众不施打疫苗降低会使其他传染病逐渐散播。举例来说，要获得群体免疫需要 95% 民众施打疫苗出现免疫力，但当地的麻疹疫苗施打率却降到 70% 以下。“人们应该相信科学，尤其是监管机构。因为当错误发生，人民会对疫苗失去信心。此外，每一个不良事件都代表着疫苗品质，而政府应该教育民众疫苗卫教知识，确保每个人都遵守规范。”他说道
许多规范都是为了降低施打疫苗的不良事件而设立，更该确保无政治因素介入，包含未来修改的内容。他相信只要放行科学家去执行该做的事，并且相关讨论都透明公开，很多事情都会迎刃而解。除了政治因素之外，他也担心商业介入。他建议公司不应将利益当作制造疫苗的第一要件；更重要的是，疫苗研发需要有医学根据，不可以受到商业利益的操弄。
最后，van den Bosch 博士强调，美国一直是全球技术的领导者，很遗憾美国人在疫情之下没有遵守专家建议：“戴口罩与采取预防措施绝不是一个可听可不听的评论，而是实实在在的科学。”
撰文：Rajaneesh K. Gopinath, Ph.D.
翻译：Tyler
校阅：Parker
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