COVID-19 疫情日益嚴重，世界各國公共衛生與經濟情勢也步入危險，而一劑有效的疫苗成為全球迫切所需。放眼全球，俄羅斯早於 8 月核准自產疫苗，全球各大藥廠的候選疫苗迅速進入第三期臨床試驗，日前 Pfizer 和 BioNTech 更發布候選 mRNA 疫苗 BNT162b2 的期中報告，指出疫苗預防感染的有效性超過 90%，且無嚴重的安全問題。
儘管疫苗開發速度飛快，阿姆斯特丹自由大學國際公衛榮譽退休教授和疫苗研發專家 Han van den Bosch 博士說道：「研發是一件事、疫苗施打又是另一個學問」。van den Bosch 博士曾是業界研發部門的資深主管，在多項疫苗研發上扮演重要角色。基因線上 GeneOnline 榮幸專訪 van den Bosch 博士，從疫苗專家的角度來看 COVID-19 疫苗開發挑戰、進程。
疫情肆虐，直至 2020 年 11 月 3 日，全球已有約 4,684 萬感染 COVID-19 與 120 萬死亡案例。目前疫苗、抗病毒與老藥新用的藥物仍處研發階段，日前 AstraZeneca 與 Johnson & Johnson 的臨床試驗因安全考量被迫暫停，並於重新審核後恢復，而俄羅斯疫苗 Sputnik-V 則是在通過第三期臨床試驗前，就取得核准。疫苗核准與臨床試驗相比過往加速許多，過程變快會如何影響疫苗安全性？van den Bosch 博士又怎麼看 COVID-19 疫苗的研發現況？
COVID-19 疫苗製造挑戰
van den Bosch 博士表示，製造出一個安全、有效且能迅速進入市場的候選疫苗，是目前 COVID-19 疫苗開發的最大挑戰，且雖然目前疫苗開發的成效與速度表現優異，但也要注意「疫苗開發是一件事，施打疫苗就是另一個學問」。
依照多年開發疫苗的經驗，他解釋，一個疫苗需要經過嚴謹審核才有辦法進入市場，但比起疫苗開發，各國政府更應擔心量產充足劑量的能力，舉例來說，若全球有 80 億人，而每人需施打 2 劑以上才能擁有免疫力，那藥廠得在短時間內製造出少說 150 億劑疫苗。
此外，除了數量驚人的疫苗需求，各國還得想方捨法不讓 COVID-19 疫苗接種影響到原有的疫苗施打計畫，「我們可不想看見人們對 COVID-19 出現免疫力後，開始感染小兒麻痹、麻疹、破傷風與白喉」。
COVID-19 使藥廠措手不及？
COVID-19 疫苗開發與過往情勢有些許不同，過去，科學家在研發小兒麻痹、A 型肝炎、伊波拉病毒等傳染病疫苗前，會蒐集大量且完整的數據，以了解傳染病的致病因子；但 COVID-19 的病毒研究與疫苗開發卻是同時進行。針對疫苗開發商是否擁有充足的應對基礎，van den Bosch 博士表示，因為 SARS-CoV-2 像 SARS-CoV-1、MERS-CoV 都是冠狀病毒，而冠狀病毒是科學家早具有大量研究與知識的病毒，所以疫苗開發商在開發上並不是手無寸鐵。
他進一步點出：「我們很早就從中國取得 SARS-CoV-2 的完整基因序列，也知道該從何開始研究與標靶，對象分別是病毒的棘狀蛋白與表面結合受體。同時間，我們也了解 SARS-CoV-2 的病毒架構與穩定度，所以只要跟 SARS 和 MERS 比對，就能即刻研發疫苗。這就是為何 Oxford 與 AstraZeneca、Johnson & Johnson 能迅速推出疫苗的原因。」
寡核苷酸 vs 傳統疫苗：各有各的難題
談到 Moderna 自研與 Pfizer、BioNTech 共同開發的寡核苷酸（Oligonucleotides）候選疫苗，van den Bosch 博士強調，寡核苷酸疫苗的時代即將來臨，但科學家得給予足夠時間研發與驗證，且得確認該疫苗能否以可負擔價格治療流行病患者。除了寡核苷酸疫苗，各國所幸還有能靠現有技術產出的蛋白疫苗與死毒疫苗可做選擇。
而這 2 種疫苗皆有各自的挑戰，寡核苷酸疫苗的製造流程相對簡單，但尚未進入過量產階段；而傳統疫苗反而是缺乏使用新技術製造的候選疫苗。
另外，疫苗運送是另一個的挑戰，他點出，「寡核苷酸疫苗不耐熱且不穩定，必須放在 -20 °C～ -70 °C 之間的環境才能運作。物流技術門檻高，對許多國家來說根本是一個噩夢，對美國等已開發國家或許能應付得來，但開發中或未開發國家未必有辦法做到。目前世界各地皆有保存於冷凍溫度的獸醫疫苗，但這要花數年建造相關建築才可行。」
再來，他提到針對疫苗製造技術，，全球目前共有 8 種不同製造技術，其中唯有用良適定義的次單位疫苗（well-defined subunit vaccines）和經核准技術製造出來的疫苗比較可信。
「更重要的是，本次 COVID-19 疫苗接種計劃的規模與複雜度將超乎以往。讓全球民眾都施打疫苗將是一項龐大的任務，任何小型的不良反應都會被放大。雖然如此，我們還是可以相信科學技術，所以藥廠、製造商等任何人都應遵守美國 FDA、歐盟 EMA、世界衛生組織（World Health Organization, WHO） 的安全性與功效準則。」他說道。
疫苗開發必經的時間軸
疫苗研發從藥物探索（discovery）與優化開始，通常會花數年完成。本次 COVID-19 疫苗開發中，科學家早已知道如何標靶 COVID-19，所以除了死毒疫苗與減毒疫苗外，寡核苷酸疫苗、蛋白疫苗、次單位疫苗都標靶 COVID-19 病毒的棘狀蛋白。
在目標產品簡介（target product profile, TPP）完成，且完成臨床前動物試驗（建議使用靈長類動物、倉鼠、雪貂、基轉小鼠）後，疫苗將進入檢測安全性的第一期臨床試驗，藉此了解疫苗毒理與功效，且通常會招募 100 位受試者。
第二期臨床試驗將招募不同年齡層的受試者，檢測疫苗的免疫原性（immunogenicity）與最佳劑量。此階段能回答較複雜的問題，例如疫苗可以用於女性生育年齡嗎？可以用在免疫缺陷患者嗎？
第三期臨床試驗最為重要，透過納入使用安慰劑的對照組，證明疫苗於大規模受試者的安全性與臨床功效。相比之下，第三期臨床試驗也最為困難，不僅要長期觀察受試者對疫苗的反應、找到合適的試驗地點（通常為發病頻繁的地區），還得預估受試者的不良事件數量。
van den Bosch 博士點出，目前 COVID-19 候選藥物還在第三期臨床試驗，大約招募 3 萬至 6 萬受試者。在非常時期下，第二期臨床試驗會在第一期試驗結束前啟動，納入滾動式雙臂設計，為了能在未來試驗中加入新一組實驗組。此外，第三期臨床試驗也會在第二期試驗快結束時啟動，且受試者需接受追加劑量疫苗和接受長期觀察，所以第三期臨床試驗才會如此耗時。
研發成功後，疫苗得依照優良藥品製造標準（Good Manufacturing Practice, GMP），使用安全、可靠且可量產的方式進行量產。然而，疫苗的製造過程昂貴且複雜，通常當試驗結束後，製造流程也沒辦法改變，所以藥廠必須提早投入資源，開發出一個有效的量產流程。
他更提醒藥廠：「若操之過急，過度加速製造流程，則很可能使進度倒退。從 0 開始研發出有效疫苗平均花 15 年的時間，但我們正想辦法將過程縮短至 1、2 年。」
以科技為本，防疫不是一個可聽可不聽的論調
談到日前因非科學原因而提早核准疫苗的案例，van den Bosch 博士直言，參雜政治因素的決策是十分危險的，如果因為選戰或政治因素而加速疫苗上市，且當接受施打的民眾出現不良反應，反卻責怪疫苗。疫苗變成一種政治角力，卻在選舉結束上任後被拋之在後。這不僅使民眾失去登革熱免疫力，更讓當地人對疫苗施打計畫失去信心，陷國家健康於危險的局面。
此舉對國民健康危險在於，民眾不施打疫苗降低會使其他傳染病逐漸散播。舉例來說，要獲得群體免疫需要 95% 民眾施打疫苗出現免疫力，但當地的麻疹疫苗施打率卻降到 70% 以下。「人們應該相信科學，尤其是監管機構。因為當錯誤發生，人民會對疫苗失去信心。此外，每一個不良事件都代表著疫苗品質，而政府應該教育民眾疫苗衛教知識，確保每個人都遵守規範。」他說道
許多規範都是為了降低施打疫苗的不良事件而設立，更該確保無政治因素介入，包含未來修改的內容。他相信只要放行科學家去執行該做的事，並且相關討論都透明公開，很多事情都會迎刃而解。除了政治因素之外，他也擔心商業介入。他建議公司不應將利益當作製造疫苗的第一要件；更重要的是，疫苗研發需要有醫學根據，不可以受到商業利益的操弄。
最後，van den Bosch 博士強調，美國一直是全球技術的領導者，很遺憾美國人在疫情之下沒有遵守專家建議：「戴口罩與採取預防措施絕不是一個可聽可不聽的評論，而是實實在在的科學。」
撰文：Rajaneesh K. Gopinath, Ph.D.
翻譯：Tyler
校閱：Parker
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